O PROTETOR DOS PROTETORES

Nrf2

Desde o ano retrasado (2015) venho falando em nossas aulas e conferências sobre esse fator nuclear (uma proteína) cuja importância biológica só faz crescer.

Comecei abordando os papéis já descobertos para o Nrf2 como ativador dos genes que promovem a construção das moléculas de enzimas antioxidantes responsáveis pela homeostase celular redox:

• SOD - superóxido dismutase (citoplasmática e mitocondrial)
• CAT - catalase
• GPX -glutationa peroxidase

Como já enfatizava o saudoso Professor Helion Póvoa Filho, a SOD é a enzima mais abundante no plasma e nos tecidos, tal a sua importância para a integridade das células. Tive a felicidade de assistir uma conferência do saudoso Mestre no Auditório do Hospital Gaffrèe e Guinle nos idos de 1990, quando ele abordava bem claramente essa questão.

O Nrf2 é um fator nuclear, assim como o NFkB, porém é sua antítese. Enquanto este último é o grande promotor da resposta inflamatória, o Nrf2 induz toda uma sequência de biossínteses de enzimas antioxidantes, heat shock proteins e adaptogênios que permitem às células sobreviverem aos estímulos e agressões externas por microrganismos, xenobióticos e tudo o mais, modulando a resposta inflamatória para que não sucumbamos à própria. Consolidando a importância do Nrf2, uma pesquisa publicada agora neste mês, e divulgada no caderno de ciências de "O Globo", mostra como esta proteína é importante na proteção contra os males de ALZHEIMER e PARKINSON:

O que é muito interessante e aparece pela primeira vez neste artigo é a descoberta de o Nfr2 tem uma ação direta sobre proteínas degradadas, como alfa-sinucleína no Parkinson e amilóide no Alzheimer, sequestrando essas estruturas anômalas e contribuindo para sua eliminação do organismo. Isto é uma revelação de extrema importância porque nos mostra que Nfr2 é, de fato, a proteína protetora das proteínas! Vejam o resumo do artigo:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Finkbeiner%2C+nrf2

Isto me estimulou bastante, porque já venho estudando o Nfr2 há algum tempo e venho me deparando com pesquisas sobre FLAVONÓIDES que estimulam ou favorecem este fator.

Os principais flavonóides estimuladores do Nfr2:

FISETINA: um flavonóide cuja presença nas frutas e legumes é menos abundante comparando com outros membros dessa família (quercetina, rutina, hesperidina). A fisetina é encontrada no caqui japonês, no louro e um pouco em frutas vermelhas (berries). Temos a publicação de artigos recentes mostrando como fisetina é importante para a expressão de Nfr2. Alguns artigos selecionados e que merecem ser visitados:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4844953/pdf/srep24933.pdf

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26399251

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23618921

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21520244

APIGENINA: este flavonóide é tão importante para a saúde que já existem dois blogs somente para divulgar as pesquisas científicas:

• Apigenin Research News
• Apigenin ergogenics

Apigenina figura entre os mais estudados compostos bioativos na atualidade, possuindo marcante atividade anticancerígena e neuroprotetora, conforme vários estudos publicados, alguns deles juntamente com LUTEOLINA.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5021875/pdf/OMCL2016-4378461.pdf

http://journals.plos.org/plosone/article/file?id=10.1371/journal.pone.0130599&type=printable

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25904312

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4070251/pdf/12248_2014_Article_9613.pdf

É muito importante que adotemos dietas ricas em frutos e legumes, além de recomendarmos suplementação extra com estes 3 FLAVONÓIDES:

• FISETINA: 50mg
• APIGENINA: 250mg
• LUTEOLINA: 50mg
• EXCIPIENTE FAVORECEDOR: ciclo B-dextrina
• Para cada cápsula / tomar uma cápsula antes das refeições.

UM FELIZ ANO NOVO PARA TODOS E BONS ESTUDOS.

Celio Mendes.

SARCOPENIA DO IDOSO

PARTE 2:

Um dos aspectos que contribui para a sarcopenia do idoso é a disfunção mitocondrial, um ônus da idade, mas que também pode ser acelerado por fatores tóxicos à mitocôndria, como sobrecarga de lipídios para a beta-oxidação e deficiência de antioxidantes dos complexos II e III:

Como vemos, o superóxido gerado no COMPLEXO I deverá ser reduzido pela ação do sistema RIBOFLAVINA/FADH2. Os níveis dessa vitamina na matriz mitocondrial são de vital importância para a manutenção da homeostase mitocondrial e a suplementação ao idoso deve ser bastante considerada, especialmente de sua forma pré-ativa, a RIBOFLAVINA 5-FOSFATO, pois facilita a formação do complexo FAD/FADH. No idoso há uma queda natural no metabolismo e pode ocorrer diminuição da ativação endógena do complexo B, que transcorre no fígado sob ação de enzimas específicas fosforilases. Sugerimos a suplementação com RIBOFLAVINA 5-P na fórmula abaixo:

Riboflavina 5-P .............. 30mg

NADH ...........................   5mg

Niacinamida ................... 50mg

Benfotiamina ................. 50mg

Tomar uma cápsula duas vezes ao dia.

O NADH para o idoso é muito importante, devido à diminuição da formação do nucleotídeo a partir da  NIACINAMIDA. A BENFOTIAMINA é uma grata inovação no campo vitamínico, com a transformação da TIAMINA exclusivamente hidrossolúvel, numa molécula similar e com parcial capacidade de ser lipossolúvel, o que aumenta absurdamente a sua penetração nas membranas.

Outro aspecto importante na homeostase mitocondrial é o bom funcionamento do sistema SODMn/GPX. Essas enzimas antioxidantes são necessárias para reduzir o superóxido e o peróxido de hidrogênio, respectivamente. O aporte orgânico de MANGANÊS é crucial para o bom funcionamento da SOD mitocondrial, diferentemente da SOD citoplasmática, dependente de zinco e cobre.

A ação da enzima SODMn sem a correspondente e proporcional ação da GPX (glutathione peroxidase) pode ser catastrófica para a mitocôndria em nível muscular e, especialmente, em nível cerebral. Vejam as descobertas que foram feitas sobre a síndrome de Down onde a trissomia 21 gera um desequilíbrio brutal entre a ação da SOD (super expressão) e da GPX (baixa expressão), ocasionando um acúmulo deletério de peróxido de hidrogênio, o qual vai aumentar descontroladamente os níveis de radical HO•, altamente lesivo para a mitocôndria e a própria célula.

Assim, o aporte de MANGANÊS para o correto funcionamento da SODMn, e de SELÊNIO para a GPX são fundamentais e deve ser objeto de análise, uma vez que sua suplementação pode resultar em surpreendente melhora da condição de sarcopenia.

Mas, talvez o mais importante sistema antioxidante da mitocôndria seja mesmo o COMPLEXO "Q": ubiquinona, ubiquinol e pirroloquinolina quinona (PQQ). Este conjunto de antioxidantes atua no COMPLEXO MITOCONDRIAL II, para impedir a expansão dos radicais superóxido na cadeia respiratória mitocondrial, o que seria danoso para a liberação de ATP final.

Tanto a UBIQUINONA (receptora de elétrons) quanto o UBIQUINOL (doador de H+) atuam como antioxidantes, complementando um a ação do outro, num sistema redox de grande perfeição. O Ubiquinol doa elétrons também, porém juntamente com H+ e pode corrigir estruturas desemparelhadas na última camada eletrônica que necessitem de poucos elétrons para atingir o octeto ou par estável. Por isto a importância da suplementação de ambos ao idoso, considerando, entretanto, a diferença entre os gradientes de absorção de cada um, conforme o gráfico abaixo:

Vejam que, para manter níveis plasmáticos equivalentes, são necessárias doses superiores de UBIQUINONA em relação ao UBIQUINOL. Os estudos de biodisponibilidade mostram uma relação de 8:1 de UBIQUINONA/UBIQUINOL. Considerando a dose mínima de 200mg para o idoso, teríamos 25mg de ubiquinol para administração oral, preferencialmente duas vezes ao dia, perfazendo o total de 400mg + 50mg ao dia.

Verifica-se que nos animais idosos a biodisponibilidade plasmática do Ubiquinol é muito maior ainda, o que reforça a tese de que na sarcopenia do idoso a administração dessa forma reduzida da ubiquinona é importante.

Vejam agora como decaem os níveis dos membros do complexo "Q" nos idosos:

Quanto à PQQ, as descobertas sobre sua ação proeminentemente estimuladora da gênese mitocondrial credenciam essa biomolécula com um dos fatores muito importantes na suplementação ao idoso, especialmente os que apresentam sarcopenia progressiva.

Podemos sugerir uma suplementação na SARCOPENIA DO IDOSO:

Manganês glicina quelado ............... 7,5mg

Selênio metionina quelado ........... 120mcg

Ubiquinona .................................... 200mg

Ubiquinol ......................................... 25mg

PQQ .................................................. 5mg

Tomar 1 cápsula duas vezes ao dia.

Um aspecto muito importante para a estimulação da mitocondriogênese é o exercício físico, que no caso do idoso precisa ser muito bem acompanhado pelo médico, dado às características peculiares de cada um e considerando a larga ocorrência de distúrbios cardio-respiratórios na população idosa. Podemos dizer que uma prática física com pouquíssimas contra-indicações seria a caminhada 4km/hora, iniciando com 15 minutos 4 vezes na semana e aumentando gradativamente para até 40 minutos diários. O fator que diminui a adesão à prática física no idoso, especialmente na fase inicial (1ª semana) é a fadiga muscular, pela existência de sarcopenia em algum grau ou por dificuldades de oxigenação muscular. Para contornar e evitar o abandono precoce do programa de exercícios para o idoso seria conveniente prepará-lo metabolicamente:

• CREATINA: por ser o regerador de ATP isento do uso de oxigênio, apenas pela reposição de grupamentos fosfato ao AMP e ADP, é um suplemento altamente recomendado na preparação para o início do programa de exercícios. Pode-se fazer a suplementação com 1g/dia uma semana antes do início dos exercícios e mantendo-a após o início, 20 minutos antes do exercício. Na figura abaixo vemos como a CREATINA-P atua regenerando os nucleotídeos parcialmente consumidos (AMP e ADP), aumentando, assim, a resistência à fadiga, através da reciclagem do ATP. É importante lembrar que, a partir do AMP, só há uma pequena chance de resgate o nucleotídeo, através do ASPARTATO. Entretanto, após a transformação em HIPOXANTINA, não é mais possível recuperar o ATP, gerando a necessidade da síntese de novo, como bem descreveu o emérito e saudoso Prof. Paulo da Silva Lacaz.

A degradação do ATP:

CREATINA e ASPARTATO são importantes opções para a fadiga muscular e também auxiliam bastante na recuperação da SARCOPENIA do IDOSO.

Creatina Monohidratada ............... 1g

Aspartato de Magnésio ...............0,5g

Administrar 1 dose em cápsulas ou sachê 20 minutos antes do exercício.

HMB: trata-se do HIDROXIMETIL BUTIRATO, um metabólito do aminoácido L-Leucina (do grupo BCAA) que funciona como um mensageiro para inibição da atividade das PROTESASES que atuam sobre as fibras musculares. Dessa forma ocorre diminuição da perda muscular e o uso desse suplemento encontra-se já bem documentado na suplementação esportiva, na caquexia cancerígena e também na sarcopenia. Vejam só esse excelente artigo bem recente sobre a relação do HMB com homeostase muscular:

HMB muscular e sua relação com a idade

Uso do HMB no idoso: de 1 a 1,5g após exercício.

Logo estaremos publicando a PARTE 3 deste artigo!

Saudações a todos e FELIZ ANO NOVO!

Celio Mendes.

SARCOPENIA DO IDOSO

PARTE 1:

A perda de massa muscular a partir de 60 anos pode ocorrer de maneira mais ou menos intensa, caracterizando, por vezes, a condição de SARCOPENIA. É uma situação preocupante porque o músculo é o tecido responsável por nossa liberdade, sua diminuição poderá acarretar em queda de nossa capacidade geral de locomoção, atividade física e felicidade.

É fácil observar no idoso tristeza e até depressão ao constatar paulatinamente o desenvolver de sua sarcopenia e suas consequências. Portanto, trabalhar na prevenção desse estado é primordial para um envelhecimento com qualidade.

A incapacitação funcional se revela mais nos idosos devido à perda de massa muscular, que acomete, inclusive, indivíduos considerados saudáveis.

Principais Causas:

• Distúrbios Neurológicos
• Distúrbios Metabólicos
• Pausas hormonais
• Inflamação
• Desequilíbrio na ingestão de proteínas
• Má digestão de proteínas e queda na absorção de aminoácidos e dipeptídeos

Distúrbios Neurológicos: precisam ser imediatamente diagnosticados (discinesia, escleroses, neurites e polineurites, mialgias) pois contribuem imensamente para a sarcopenia, já que diminuem o estímulo neuromuscular e podem causar atrofias. Infelizmente os distúrbios neurológicos se mostram com incidência crescente nas últimas décadas, não obstante os avanços nos tratamentos neurológicos. Por serem progressivos e degenerativos, envolvendo muitas vezes processos autoimunes, o tratamento é muito difícil. No cerne dos processos degenerativos, como defendia Póvoa, o estresse oxidativo não compensado costuma ser uma das causas. O modelo antioxidante celular composto por SOD - CAT - GPx - Trx - Thrx é bastante aperfeiçoado, porém não infalível, especialmente quando submetido a exaustão contínua.

Um dos processos mais considerados nas doenças degenerativas, a desmielinização, pode ser, sem dúvida, exacerbado pelo excesso de radicais do oxigênio (O2-, OH•). Embora de difícil demonstração in vivo, as evidências das pesquisas laboratoriais não deixam dúvida quanto a esta hipótese.

Neste âmbito, coerente com a maior incidência e identificação dos distúrbios neurológicos, presenciamos o brutal aumento na liberação ambiental de xenobióticos das mais diversas categorias: químicos insolúveis, químicos solúveis, elementos (metais) tóxicos e radiação. Alguns produtos químicos usados como agrotóxicos, como glifosate e heptaclor, são agentes desmielinizantes. É impossível contabilizar toda a gama de produtos químicos neuro-agressores liberados pelas indústrias no ambiente, não acho que alguém seja capaz de fazer isso com precisão, mas será necessário aprofundar esse estudo por parte dos toxicologistas, pois no futuro breve decisões terão que ser tomadas em preservação da saúde.

O QUE FAZER: moderação no consumo de alimentos processados e bebidas inúteis, como os refrigerantes - não precisamos disto. Mas precisamos de um aporte de antioxidantes naturais bem maior do que a maioria está obtendo: no compartimento hidrossolúvel, a vitamina C é de fato um componente alimentar da maior importância. Muito distante dos 60 mg determinados pelas tabelas nutricionais - mínimo necessário para não se manifestar o escorbuto - a ingestão de valores maiores dessa vitamina é, possivelmente, a intervenção mais importante que podemos fazer para minimizar os efeitos deletérios desse grande elenco de produtos agressivos presentes nos alimentos, água (os sistemas de água no Brasil visam apenas o tratamento microbiológico) e ar. A vitamina C é um antioxidante maravilhoso e acessível a todos os compartimentos hidratados, sangue, citoplasma, líquor. A capacidade da vitamina C de neutralizar o radical OH• é um dos aspectos mais significativos pois esse radical é, sem dúvida, o mais agressivo liberado a partir do peróxido de hidrogênio celular. Ela também é necessária para a manutenção da bainha de mielina, tamponando o efeito pró-oxidante, mas necessário, do íon cobre (Cu+) na síntese de esfingolipídios usados na estrutura complexa da mielina. O cobre é catalizador na síntese de várias glicoproteínas que irão compor estas estruturas dos esfingosídeos da mielina. A ingestão de vitamina C suplementar, além daquela obtida com alimentação, torna-se uma boa arma no fortalecimento das defesas celulares antioxidantes e imunológicas. Não esqueçamos que o consumo da vitamina C juntamente com os bioflavonóides (hesperidina, quercetina, buteína, fisetina) é muito mais conveniente, pois formam um complexo onde o ácido ascórbico pode exercer a plenitude de seus efeitos antioxidantes. O extrato de ROSE HIPS é um dos mais completos para o uso junto com a vitamina C.

Outro fator nutricional a ser considerado são os ácidos graxos essenciais da família ômega 3, especialmente o ácido docosa hexanóico (DHA). Este é encontrado em teores muito elevados no cérebro humano, mais do que outro qualquer animal mais próximo do reino primata, e também nas fibras nervosas. Isto significa que, no incessante processo de regeneração ao qual nós devemos nossa homeostase, no campo neurológico, o DHA é uma das mais nobres matérias primas. A suplementação com esse ácido graxo é importante, pois sua obtenção na dieta nem sempre é considerada satisfatória, ainda mais quando o consumo de pescado em nosso país é totalmente desproporcional à extensão de nosso litoral, dados fornecidos pelos órgãos governamentais da pesca.

No universo dos antioxidantes lipofílicos, o COMPLEXO "E" é o mais importante, por sua potência antioxidante e pela sua capacidade de despoluir a membrana celular, cuja característica é plenamente lipofílica. Proteger e corrigir a membrana é a base de um processo de homeostase, já que essa estrutura é responsável pela proteção/nutrição/excreção da célula. Sua condição hígida permite a seleção de quais nutrientes, hormônios e minerais podem entrar nela, quanto e quando! Sem isso, o metabolismo pode enfrentar crises extensas, algumas que deixam sequelas irreversíveis ao sistema. Porém, a correção de um grande erro do passado urge! O uso de alfa-tocoferol como se fosse o suplemento bastante de vitamina E. Isso não é verdade, a verdadeira VITAMINA E constitui-se de um grupo de produtos, um COMPLEXO "E", onde figuram 4 isômeros de tocoferóis + 4 isômeros de TOCOTRIENÓIS.

É indispensável mudar o conceito de suplementação com alfa-Tocoferol para a verdadeira vitamina E, contendo todos os componentes naturalmente encontrados, os tocoferóis e os tocotrienóis. Muitos estudos publicados mostram a importância dessa fração esquecida, os tocotrienóis, considerado um grupo com marcante ação NEUROPROTETORA. Extratos naturais como o AÇAÍ, CEVADA VERDE e LEVEDURA DE ARROZ (red yeast rice) são importantes fontes de COMPLEXO "E". No âmbito dos suplementos, um produto concentrado da levedura de arroz, o TOCOTRIMAX, oferece bons teores de todos os tocotrienóis e tocoferóis.

BIOFLAVONÓIDES: neste campo encontramos os mais proeminentes neuroprotetores como fisetina (vide as pesquisas de Dra. Pamela Maher), além de kaempferol e curcuminóides. Este é um time de primeiríssima qualidade para reforçarmos a proteção da mielina e células nervosas: fisetina (caquis, frutas vermelhas, louro), kaempferol (alcaparras, cebolinha), curcuminóides (Curcuma longa). Todos esses flavonóides já estão disponíveis como suplementos alimentares a suas pesquisas são realmente entusiasmadoras.
Algumas pesquisas para vocês degustarem:

Fisetina nas doenças crônicas
Fisetina protege DNA
Kaempferol Atenua Lesão Miocárdio
Kaempferol Inibe Inflamação por LPS
Curcumin regenera nervo ciático

Vejam a parte 2 na semana que vem!

GORDURA INFLAMADA

Hoje, quase 4 anos após a publicação do artigo "Em Busca da Homeostase Bioenergética",  no CBM, vejo que se confirmou mais ainda a tese da Gordura Inflamada. A comprovação cabal de que neutrófilos e macrófagos são atraídos para dentro da massa adiposa abdominal por fatores quimiotáxicos, como MCF (macrophage chemotactic factor), MCP-1 (monocyte chemmoatractant protein-1), TNF-alfa, todos liberados pelos adipócitos super volumosos, é sim um fator de perpetuação do acúmulo gorduroso no abdome.

O fato é que os adipócitos são células capazes de um aumento singular no seu volume total, um aspecto fundamental na adaptação biológica dos mamíferos ao longo de dezenas de milhares de anos. Essa capacidade, assim como a forma de armazenar gordura no seu interior - os triglicerídeos - são prodígios que a natureza desenvolveu para tornar a vida desses seres superiores, chegando até os humanos. Os triglicerídeos, por exemplo, são fruto de uma engenharia biológica incrivelmente funcional, pois, tendo o glicerol como base, anexa até 3 cadeias de ácidos graxos longos (> 14 C), podendo ser "dobrado" dentro do adipócito de forma muito compactada, provendo energia de reserva para muitas horas e até dias sem conseguir alimento.

Tudo isso é muito impressionante, mas, nos dias de hoje, toda  essa engenharia biológica volta-se contra nossa saúde, por motivos já conhecidos: disponibilidade de comida (industrialização e agricultura) e diminuição avassaladora na atividade física.

Assim, a balança sobe cada vez mais, dizendo adeus à homeostase bioenergética. Muita energia acumulada no corpo, peso em ascendência contínua, problemas de saúde aos montes (resistência à insulina, diabetes, doenças cardiovasculares), tudo fruto do peso descontrolado. Além dessas, a péssima notícia de que a estatística mundial sobre câncer mostra uma relação direta com a obesidade.

É difícil saber que soluções a medicina terá para controle da pandemia de excesso de peso, já que a inversão desse binômio excesso de comida x baixa atividade física parecer ser uma estrada sem volta na humanidade. As casas já acendem as luzes ao comando de voz... O computador também... E o delivery de tudo aumenta cada vez mai.

Um caminho bem interessante foi iniciado pelos pesquisadores liderados por Ronald Evans, do Salk Institute, nos Estados Unidos. Eles apostam na simulação de refeições através do disparo de ácidos biliares provocado por um pretenso medicamento: FEXARAMINE. Este produto atua estimulando os receptores Fxr, que enviam fortes mensagens ao cérebro sobre a saciedade e são capazes de ativar a "queima" das gorduras pelo caminho natural: lipase adipocitária, proteínas de transporte de ácidos graxos (FABP ou Acyl Carriers), sistema CPT1/CPT2 (transferência de ácidos graxos longos para o interior da mitocôndria) e, por último, o sistema de beta-oxidação.

Quando essa orquestra funciona afinada, certamente a redução do acúmulo de gordura acontece. A FEXARAMINA deve levar ainda alguns anos para ser liberada como medicamento e, segundo os testes até agora realizados, é a única substância que acrescente algo novo no combate à obesidade. Os resultados em animais são impressionantes.

A Fonte da Sabedoria: o que poucos sabem é que a molécula da FEXARAMINA tem parte da estrutura de um composto natural encontrado no CYNNAMON (canela): os cinamatos. Teria Evans se inspirado nestes fitocompostos para desenhar sua nova molécula?

A canela tem sido usada há milhares de anos na alimentação humana e há relatos de que possui elementos químicos que auxiliam a redução calórica no corpo. Um outro fitocomposto, o FORSKOLIN, apresenta forte ação agonista sobre os Fxr - essa associação poderia ser interessante enquanto fexaramine não vem...

CYNNAMON extract + FORSKOLIN.

Mas, outro aspecto que ganhou muita importância é a ação antinflamatória de compostos como KAEMPFEROL e FISETINA sobre a gordura branca abdominal. Por características químicas moleculares, estes compostos atuam penetrando na quase intransponível massa gordurosa e desarmam a infiltração celular comandada pelas citocinas já citadas acima.

Aí sou eu que aposto: não dá para pensar em redução abdominal sem um sistema antioxidante ativo (dieta rica em rica em antioxidantes + antioxidantes suplementares), que possa diminuir a infiltração celular que aumenta sem parar nos obesos.

É muita coisa para a gente estar falando de uma vez só, então vamos dividir em capítulos. Na próxima 4ª feira continuo com vocês!

Abcs a todos.

Celio Mendes.

A NOVA COMPREENSÃO SOBRE A MEMÓRIA

Recentemente os neurocientistas comandados por Milan Pabst verificaram que algumas teorias sobre o funcionamento da memória precisam de alguns ajustes.

Durante décadas foi argumentado que os receptores NMDA (M-Metil D-Aspartato) eram os reguladores da memória associativa e do aprendizado, assim como responsáveis pela criatividade e inventividade. Os neurotransmissores que ativam os canais de cálcio nos receptores NMDA são GLUTAMATO e ASPARTATO, modulados por GLICINA. Todos esses aminoácidos.

Outros neurotransmissores, como o GABA, eram reportados como vinculados à memória recente e funcional. A história dos receptores GABA(a) começa com a primeira síntese da farmacologia molecular, o diazepam. Projetado para se ligar ao receptor GABA(a), de forma irreversível, a droga exibe uma potência farmacológica elevadíssima. Porém essa ligação irreversível leva à destruição dos receptores, que precisam ser ressintetizados, elevando o gasto de ATP para tal síntese proteica e causando como efeito indesejável a queda da memória recente ou funcional.

Outro neurotransmissor da memória, a ACETILCOLINA, esteve associada com memória recente devido às descobertas fisiopatológicas na doença de ALZHEIMER. Isto porque as autópsias dos doentes mostram forte deterioração na região conhecida como substância branca, onde as famosas placas de deposição amiloide são abundantes nos portadores - os níveis de ACETILCOLINA na região da substância branca são elevados. Daí a suposição de que este neurotransmissor estava preponderantemente ligado à memória recente e funcional, tal qual o GABA - os pacientes com Alzheimer perdem, mais rapidamente, este tipo de memória. Vejam esse artigo que dá relevância às alterações na matéria branca em ALZHEIMER:

Porém, as recentes publicações de Pabst mostram que não é tão simples assim. Aliás, no cérebro nada é tão simples assim!

A importante descoberta de Pabst relata que a ACETILCOLINA é, na verdade, a grande moduladora dos receptores NMDA, através de células ASTRÓCITOS, especialmente numa região do cérebro conhecida como HIPOCAMPO.

Ali, tal como guardas de trânsito (é a analogia usada pelo autor!), a ACETILCOLINA controla o fluxo de informações que vai sendo alimentado no cérebro, regulando o impulso que temos de, simultaneamente, buscar o que já sabemos sobre os novos conhecimentos que estão sendo adquiridos.

Este impulso, quando super expressado, pode prejudicar a aquisição de novas memórias e conhecimentos, durante, por exemplo, uma palestra científica ou uma aula. Parece que a ACETILCOLINA funciona como um freio para a super excitação dos receptores NMDA, o que poderia levar a dificuldades nos aprendizado ou concentração.

Enquanto achávamos que a concentração e o foco eram searas exclusivas de DOPAMINA e NORADRENALINA, não percebíamos que a ACETILCOLINA exercia papel não menos fundamental na capacidade de foco e aprendizado.

Após tantas tentativas de implementar a memória e aprendizado será que chegamos a um novo degrau da neurociência? Muitos estão apostando nisso porque as buscas por formas moleculares de maior disponibilidade de COLINA para o cérebro estão em relevantes pesquisas, como é o caso da CITIDINA 5-DIFOSFO COLINA (CDP-Colina).

Vejam o resumo do estudo de Pabst e colaboradores:

As formas mais conhecidas de administrar fontes de colina são a fosfatidil colina e o bitartarato de colina, ambas não mostraram biodisponibilidade ideal.

A CDP-colina já havia sido avaliada por cientistas espanhóis em 1991, conforme artigo publicado no British Journal of Pharmacology por Giménez, Raïch & Aguilar, que consideraram a molécula da CDP-Colina uma forma eficiente de aumentar a disponibilidade de ACETILCOLINA em animais idosos. Vejam artigos sobre a eficiência de CDP-Colina no cérebro:

Estudos recentes mostram a importantíssima atividade neuroprotetora da CDP-Colina:

Bom, os estudos continuam para que sejam desvendados novos conhecimentos sobre essa complicada neurofisiologia da memória.

Celio Mendes

ZIKA VÍRUS: Nutrição Cerebral poderia ajudar?

As últimas descobertas sobre como o Zika vírus impede o desenvolvimento encefálico apontam possível bloqueio exercido pelo vírus sobre as células-tronco capazes de se diferenciarem em neurônios durante a gestação.

Especialistas estão procurando entender como o vírus sofreu mutações que permitiram chegar a esse ponto, interferindo gravemente no desenvolvimento do cérebro fetal. É possível que seja um mecanismo de adaptação do vírus - afinal, o objetivo do parasita não é matar, e sim parasitar. A morte, muitas vezes, é uma consequência das  reações de defesa do organismo, como no caso da SEPSIS.

Em outras situações, como a do Zika, sequelas dão lugar à morte, permitindo que o infectado sobreviva, porém com o cérebro atrofiado. Quais serão as consequências da microcefalia, precisamos aguardar algum tempo no desenvolvimento desses bebês para as respostas.

A pergunta que não quer calar é "O QUE PODEMOS FAZER ENQUANTO A CRIANÇA SE DESENVOLVE?". Certamente, todos nós envolvidos com a saúde, não queremos só observar.

Algo que me ocorreu após as constatações científicas sobre a infecção pelo Zika vírus e a microcefalia foi relembrar os conceitos de nutrição cerebral estabelecidos por vários autores, no Brasil destacamos Helion Póvoa Filho (in memoriam), Juarez Callegaro e Luis Fernando de Mello Campos, todos pioneiros nos estudos sobre o metabolismo nutricional do cérebro.

O desenvolvimento celular sempre exige energia, no caso do cérebro somente glicose. Para que o ciclo de energia se complete muitos micronutrientes, vitaminas e minerais, são indispensáveis. Vejamos alguns nutrientes essenciais neste aspecto:

• Magnésio: essencial em todo o percurso da glicólise, que apresenta o piruvato para transformação em acetil CoA e assim acessar o ciclo de Krebs (ácido cítrico), brilhantemente estudado por um brasileiro, o Professor Paulo da Silva Lacaz.
• Cromo: micronutriente que sensibiliza os receptores para captação da glicose.
• Vitamina B1 + Ácido Lipóico: fator para a conversão de piruvato em acetil CoA (junto com B2 e B3)
• Biotina: vitamina responsável pelo comando para a gluconeogênese, um processo onde o cérebro pode receber aporte extra de glicose nos momentos de alto consumo ou pouca oferta de glicose.
• Complexo Q: coenzima Q10 + Ubiquinol + PQQ + Idebenona (estabilizam a mitocôndria)

Porém, um nutriente da maior importância para o cérebro, constituindo-se em matéria prima para a incorporação na membrana celular, na regeneração de axônios, dendritos, enfim, da árvore neuronal, é o ÁCIDO DOCOSAHEXANÓICO, conhecido pela sigla DHA.

Este ácido graxo da família ômega 3 é exponencialmente mais concentrado no cérebro humano em relação a todos os animais estudados, incluindo primatas. Além de ser necessário à transformação de células tronco nos neurônios, o DHA é requerido em abundância para a síntese de mielina, formando esfingosídeos e para a síntese dos fosfolipídios de membrana e dos filamentos (axônios e dendritos).

O requerimento de DHA no cérebro humano é maior ainda durante a fase embrionária e nos primeiros anos após o nascimento!

Seu aporte cerebral é tão grande que está sendo provado que sua concentração no cérebro não depende somente da obtenção exógena: enzimas do grupo Delta-Dessaturases poderiam fazer a transformação de outros ácidos graxos (linolênico, linolêico) em DHA, suprindo assim as suas altas necessidades.

Recentemente, laboratórios internacionais desenvolveram matéria prima contendo alto teor de DHA a partir da extração das algas da família ULKENIA, cultivadas laboratorialmente isento de metais pesados e com odor plenamente tolerável! Neste extrato são detectados até 40% de DHA e com a vantagem de ser um pó inodoro, de fácil adição a bebidas e alimentos,  formulado em envelopes individuais. Também é possível formular como cápsulas para ingestão direta. Doses suplementares de 400 a 1200mg 2x ao dia são apropriadas, de acordo com a idade e nas situações peculiares, como gravidez, onde as necessidades são maiores.

Seria muito importante que os pesquisadores de campo pudessem iniciar estudos sobre a suplementação dos bebês com microcefalia utilizando todo o arsenal reconhecido como importante para o cérebro.

• Magnésio
• Cromo
• Zinco
• Cobamamida
• Complexo B
• Biotina
• Ulkenia / DHA / EPA
• Acetil L-Carnitina
• L-Carnosina
• Fosfatidil Serina
• Fosfatidil Colina
• Fisetina

Qualquer ajuda para essas crianças pode fazer a diferença no futuro dos pequeninos!

Saudações.

ÁLCOOL: o que não sabíamos e precisamos saber.

O documentário da BBC "Is binge drinking really that bad?" (O porre alcoólico é realmente tão ruim?) está revolucionando todo o conhecimento que se tinha sobre a toxicidade do álcool etílico. A partir do estudo realizado com dois voluntários gêmeos e médicos, acompanhados por uma  qualificada equipe de médicos e bioquímicos, mitos caíram por terra e suposições distantes tornaram-se fatos!

A própria equipe de cientistas, assim como os irmãos Chris e Xand van Tulleken, confessaram que não esperavam encontrar resultados tão surpreendentes nesta experiência, na qual um dos irmãos (Chris) bebeu 3 unidades de álcool diariamente e outro (Xand) 21 unidades de álcool em um único dia - isto durante um mês inteiro. Cada unidade alcoólica consiste em 10ml por drink. No caso de chopp, em se tratando de bebida com 4,5% de graduação alcoólica teríamos, aproximadamente, 3 chopps com três dedos de colarinho por dia (Chris). Ou 21 num único dia (Xand).

Com a realização de vários exames, entre eles um revolucionário ultrassom pulsante que detecta com precisão a textura (maciez) do fígado, o primeiro resultado foi chocante:

TANTO CHRIS COMO XAND APRESENTARAM VALORES FORA DO PADRÃO

 APÓS 1 MÊS DO CONSUMO ALCOÓLICO!

Numa escala considerada normal até 3,9 os fígados de ambos os irmãos apresentaram 4,9 após o teste. Vale lembrar que antes do estudo os resultados de Chris e Xand eram 3,9! O que mais intrigou os cientistas foi o curto tempo para uma alteração tão significativa na textura do tecido hepático, com marcante enrijecimento (4,9). Um fígado cirrótico pode apresentar valores de 8 a 10 na escala.

A GRANDE CONFUSÃO!

Acontece que 3 unidades de álcool por dia era, até então, a recomendação do Governo Britânico como limite de segurança! Os resultados encontrados no teste dos irmãos van Tulleken derrubam o limite estabelecido, considerando ainda que outros parâmetros também foram reprovados em exames realizados:

Marcador inflamatório (TNF-alfa): elevado em ambos os voluntários. Isto prova que os efeitos do acetaldeído sobre o organismo são mais graves do que se pensava anteriormente. Para relembrarmos um pouco do metabolismo do álcool vejamos:

O que já se sabia deste quadro:

1. A velocidade das reações, que na maioria das pessoas tende a acumular acetaldeído, o produto mais tóxico do álcool etílico. Existem três grupos geneticamente qualificados quanto ao metabolismo do etanol: A) Indivíduos que apresentam mais dificuldade na primeira reação (ADH), acumulando etanol - são os "sonolentos", aqueles que após algumas doses de álcool tendem a dormir. Isto porque o etanol em si é o depressor do SNC e causador do sono. B) Indivíduos que apresentam maior dificuldade na segunda reação (ALDH) - são os intolerantes ao álcool etílico, não suportam nem pequenas doses. Dificilmente se tornariam alcoolistas. C) Indivíduos que tem mais facilidade na segunda reação (ALDH) e são mais resistentes ao álcool - estes são os potencialmente "alcoolistas pesados", ou "heavy drunkers".
2.  O consumo de álcool leva à hipertensão, alterando o metabolismo da aldosterona.
3. O metabolismo do álcool gera produto carcinogênico (acetaldeído).

O que ainda não se sabia deste quadro:

1. O acúmulo de acetaldeído aumenta a permeabilidade intestinal, levando a alterações imunogênicas e, em última estância, endotoxemia. Isto porque o aumento do espaço das junções intercelulares (enterócitos) acaba permitindo a migração de bactérias da flora intestinal para o sangue. Os microrganismos mais perigosos neste caso são do gênero CLOSTRIDIUM. Por isso o quadro de ressaca após grande ingestão de álcool relata prostração, dores musculares generalizadas e oscilações na temperatura corporal.
2. O acetaldeído libera citocinas inflamatórias, através da estimulação do fator NFkB.
3. O metabolismo do álcool eleva os níveis de homocisteína no sangue, o que é compatível com o aumento de casos de derrame cerebral em alcoólicos graves. Um estudo americano citado no documentário revelou que há um aumento de casos de infarto nas 2ªs feiras, indicando que o consumo alcoólico do fim de semana é mais vilão do que imaginávamos.

VOLTANDO AO ESTUDO DOS IRMÃOS VAN TULLEKEN:

Os cientistas que acompanharam o estudo ficaram realmente surpresos com a rapidez com que os efeitos tóxicos do álcool apareceram e, mais ainda, no irmão que consumiu doses menores, porém diárias. Esta é uma questão que persiste: a capacidade de regeneração do fígado x a toxicidade do etanol. É sabido que o fígado tem excepcional capacidade de reconstrução, vide o exemplo de doadores para transplante que, mesmo cedendo 40% de seu fígado, o recuperam em apenas 4 meses. No caso do álcool, entretanto, é diferente. O tempo necessário para a recuperação entre os momentos de consumo parece ser bem superior ao que pensávamos, pelo menos é o que se observa neste estudo apresentado na BBC.

Os parâmetros inflamatórios, por exemplo, TNF-alfa, CRP, MDA, todos só retornaram ao normal mais de 30 dias após o consumo em larga escala (Xand)! As alterações intestinais ainda nem puderam ser avaliadas quanto ao tempo para sua recuperação!

A ÚNICA COISA QUE FOI DIFERENTE ENTRE CHRIS e XAND:

As alterações na permeabilidade intestinal. Essa condição, aliás predisponente para várias patologias, incluindo endotoxemia, não se verificou no consumidor das menores doses, diariamente (Chris). Porém, vale lembrar, o estudo foi de apenas 1 mês - o que não nos permite dizer se com o prosseguimento do uso diário de 3 unidades de etanol tal não pudesse acontecer.

O CONSUMO DE ÁLCOOL NO MUNDO:

Todos os países da Comunidade Européia estão preocupados com o excessivo consumo de etanol, especialmente entre os jovens, pois está crescendo demais. O EUA também. Alguns países, como a Rússia, consideram o alcoolismo um problema de saúde pública descontrolado.

De tal preocupação surgiu a ideia - péssima ideia - de estipular valores seguros para o consumo de álcool por parte da Câmara de Saúde Britânica. Eu digo péssima ideia porque não sabemos ainda o suficiente sobre tudo o que envolve o álcool - toxicologia, psico-dependência, predisposição genética, uso social e adicção.

Até hoje é muito difícil determinar como o indivíduo é passível de tornar-se um alcoolista grave, mesmo já conhecendo alguns genótipos predisponentes.

Vejam que interessante: estima-se que o ser humano consuma álcool há mais de 6 mil anos, alguns supõem 10.000 anos. Parece que as primeiras receitas de fermentado de cevada são atribuídas a um povo pré-egípcio, os caldeus - portanto haja tempo nisso.

Possivelmente através de milênios de contato com o álcool, desenvolvemos um sistema hepático bastante eficiente de metabolismo, inclusive com alternativas ao tradicional ADH/ALDH:

1. Xantina Oxidase
2. CYPs

O acionamento dos citocromos, como não são enzimas específicas, sempre pode ensejar o aparecimento de perigosos peróxidos e epóxidos, portanto todo cuidado é pouco quando o consumo de álcool é exagerado e exige o metabolismo no Retículo Endotelial (CYPs). 

A enzima Xantina Oxidase, outra alternativa ao metabolismo do etanol, é fortemente produtora do radical livre SUPERÓXIDO, portanto sua reação aumenta sobremaneira o estresse oxidativo celular.

Mas, enfim, aprendemos a lidar com o etanol, criamos enzimas específicas, como a ALDH, e desenvolvemos estes sistemas alternativos acima (existirão outros?). Ficamos bastante eficientes em metabolizar o álcool etílico, mas ainda há muito a ser desvendado sobre as ações do etanol no cérebro. A amnésia alcoólica parece ser um bloqueio avassalador que o excesso de etanol (não etanal) provoca nos receptores colinérgicos, onde se inicia a gravação de memória recente. Assim, no estado de embriaguez, boa parte do que transcorre ao indivíduo é impossível de ser resgatado pela memória.

Embora  o básico sobre o metabolismo do álcool tenha sido descoberto entre os anos 1930 e 1950, ficamos aí estagnados por décadas! Daí a razão para todo o mundo estar dando tanta importância para o estudo dos irmãos van TULLEKEN. É óbvio que a amostragem é muito pequena, mas as descobertas permitem aos que trabalham nessa área planejarem suas pesquisas futuras sob outra visão, muito mais ampla! Só o fato de a permeabilidade intestinal apresentar fortes alterações pelo consumo excessivo de álcool muda e acrescenta muito ao objetivo de novas pesquisas, que aliás já estão sendo planejadas no Reino Unido e em Massachussets (EUA), e certamente muito acrescentarão às recentes descobertas.

CONCENTRAÇÃO DO ÁLCOOL NA BEBIDA: muito importante.

Um outro aspecto que precisa ser considerado é a forma na qual se ingere o álcool. Bebidas muito concentradas, como os destilados, forçam a absorção do etanol já na mucosa estomacal! Como sabemos, isso é uma exceção, já que o estômago não é um órgão absortivo. A exceção acontece devido à concentração do etanol no líquido (acima de 38%) e também por uma característica peculiar: o álcool etílico é uma molécula peculiar, com diminuto PM e forte polaridade, mas com alguma capacidade de lipossolubilidade. É essa combinação que permite ao etanol atravessar a camada epitelial não estratificada do estômago. Assim, beber o álcool em bebidas concentradas sempre será pior, especialmente com estômago vazio.

As bebidas diluídas, como cerveja (aquelas até 5% de etanol), oferecem menor possibilidade de absorção pelo estômago, sua absorção é mais lenta e a distribuição sanguínea também, fatos que permitem ao fígado lidar melhor com  essa intoxicação. Mas se ingerida em grandes volumes e de forma rápida a cerveja também pode provocar estado de intoxicação alcoólica.

MUDANÇA NOS LIMITES BRITÂNICOS À VISTA:

Parece que o a Câmara Britânica se prepara para publicar novos valores de consumo seguro para o álcool. Na minha opinião deveriam esperar mais um pouco.

Mas se quiserem beber, consumam menos do que 3 unidades de álcool (30ml) de cada vez. 

E nunca, mas nunca beba diariamente! O fígado precisa de um tempo...
Isto parece ser muito importante para preservar a saúde.

Nota: não tenho muitas informações, mas fiquei sabendo por uma amiga médica - Sandra Galeão - que um estudo realizado na Universidade de Porto Alegre já havia chegado a essa conclusão nos anos 1990 - se alguém tiver mais detalhes, por favor fornecer!

Estaremos juntos em 03/03/2016 para a CONFERÊNCIA:

"BIOFLAVONÓIDES: atualização indispensável à saúde".

Palestrantes: Paulo Lopes / Celio Mendes

Local: Copacabana Mar Hotel, Salão Azul, R. Min. Viveiros de Castro 155 - Copacabana.

Horário: 10 às 13h.

Todos estão convidados, mas cheguem na hora pois só temos 50 lugares.

MICROBIOTA INTESTINAL: separar o joio do trigo.

Quando foram publicados os trabalhos na NATURE em 2012 e 2013 mostrando que a composição da microbiota intestinal podia contribuir para a obesidade houve grande estardalhaço, pensamos que tínhamos descoberto a pólvora!

Ledo engano, estamos apenas num longo e tortuoso caminho para confrontarmos essa ligação (microbiota x obesidade) que certamente existe.

Algumas afirmações devem ser bem medidas, por exemplo, vários artigos publicados explicam que a predominância de FIRMICUTES é compatível com obesidade, em relação ao filo BACTERIODETES. Porém, dentro do filo FIRMICUTES temos classes bem distintas - Bacilli (Lactobacillales) e  CLOSTRIDIUM. Ora, esta última encerra microrganismos com características biológicas completamente diferentes, a começar por serem anaeróbios!

Por outro lado, quase todos os membros da classe clostridium são produtores de toxinas bacterianas perigosas, algumas fatais (C. tetanum, C. botulinum).

Assim, dizer que a predominância de FIRMICUTES é compatível com obesidade equivale, mais ou menos, a dizer que a torcida do Vasco é compatível com a torcida do Flamengo. Ou seja, não tem nada a ver.

Os firmicutes LACTOBACILLOS tem ampla bibliografia médica que demonstra suas importantes propriedades na proteção da flora, no controle de doenças inflamatórias, na melhoria da imunidade e por aí vai. Não há provas científicas de que seu aumento na flora intestinal estimule obesidade, muito pelo contrário. Estudos realizados com L. reuteri e L. gasseri mostram o grande potencial desses probióticos em equilibrar a flora e reduzir a obesidade, como nos estudos em animais e humanos.

Por outro lado, os firmicutes CLOSTRIDIUM estão implicados em diversos processos nocivos ao organismo, além de graves situações como tétano e botulismo. Muitos outros membros menos agressivos dessa família são desestabilizadores da homeostase, como C. difficile e C. perfringens.

Finalmente um artigo publicado na especializada revista BENEFICIAL MICROBES (link abaixo) melhorou o entendimento dessa relação de firmicutes com obesidade. Num detalhado estudos Remely & cols mostraram que, nos 33 pacientes obesos estudados, a redução do peso (por dieta) foi acompanhada de progressiva REDUÇÃO da presença do gênero CLOSTRIDIUM, mais especificamente de C. ruminococcus.

Talvez o melhor seria dizer que essa relação de firmicutes com obesidade é, na verdade, uma relação de CLOSTRIDIUM com obesidade. Há outros Clostridium envolvidos em patologias complicadíssimas, como por exemplo C. difficile com o desenvolvimento de AUTISMO. Quem ainda não assistiu, por favor assista o filme 'O ENIGMA DO AUTISMO" (Philos TV), pela BBC. Nesse documentário simplesmente imperdível uma abnegada mãe, que tinha por hábito filmar seu bebê desde o nascimento, é surpreendida com brutal mudança de comportamento da criança após um extenso tratamento com antibioticoterapia para curar um renitente infecção no ouvido.

Como ela filmava tudo, ficou totalmente documentado a mudança na criança, que antes do tratamento mostrava comportamento normal. Sua luta para mostrar aos médicos que alterações graves na flora intestinal poderiam, também, afetar o cérebro foi dura, enquanto ela visitava diversos centros de pesquisa sobre a microbiota. Finalmente, cientistas ingleses e dinamarqueses deram eco às suspeitas dessa mãe pseudo-cientista, pois estavam já trabalhando nessa linha.

As pesquisas subsequentes mostraram que certos antibióticos podem eliminar diversas bactérias, e também espécies LACTOBACILLALES, mas não CLOSTRIDIUM!!! Bingo, C. difficile sob acusação grave de produzir autismo pela entrega na circulação de neurotoxinas capazes de afetar os micronúcleos de neurônios nas áreas da comunicação. Mas sua proliferação desordenada decorre da morte de seus competidores, os Lactobacilos mortos pelos antibióticos...

Depois disso, outros estudos mostraram que nossa microbiota intestinal é quase uma impressão digital consolidada por volta dos 3 anos de idade. Após essa fase, é muito difícil alterá-la. O menino do filme tinha menos de 3 anos quando recebeu a antibioticoterapia mista (foram mais de 3 tipos de antibióticos por mais de 2 meses).

Após a consolidação da microbiota intestinal (aos 3 anos) realmente é muito difícil mudá-la, tanto que estão tentando transplante de flora, ainda sem sucesso.

Por esse motivo, também, a administração dos probióticos tem de ser constante e não de uma única vez, não podemos mais alterá-la definitivamente, mas somente melhorá-la temporariamente. Outra coisa importante que já é um consenso: dieta pode mudar a flora! A substituição de excesso de carne e embutidos por vegetais e frutas favorece a diminuição dos CLOSTRIDIUM.

Bom, ainda teremos muito a dizer sobre esse tema, especialmente sobre as  BACTERIODETES, filo que encerra Bacillus tethaiotaomicron e Prevotella, também implicados com aumento de peso. As pesquisas estão fervilhando nessa área. Certamente antes do que se espera teremos novidades para trazer a vocês.

O link para o artigo:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Remely%2C+Tesar%2C+Hippe%2C+Gnauer%2C+Rust%2C+Microbiota

Aqueles que quiserem o artigo completo (acima é o abstract) favor pedir por e-mail.

ATENÇÃO: próxima reunião científica do GRUPO DE ESTUDOS HELION PÓVOA (GEHP) será em 03 de março de 2016. Mandarei por e-mail os detalhes. Leitores que não estejam cadastrados e queiram participar das reuniões peço que mandem seu e-mail para:

grupoestudoshpovoa@gmail.com

O TEMA SERÁ: ATUALIZAÇÃO EM BIOFLAVONÓIDES - novas possibilidades na medicina.

A DOENÇA DE STEVE HAWKINS

Acho que a ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA (ELA) vai acabar sendo conhecida no futuro como "DOENÇA DE STEVE HAWKINS", isto devido à importância do físico britânico para o contexto científico contemporâneo, aliada ao desafio que é controlar essa síndrome degenerativa.

Como sabemos, a ELA decorre de uma progressiva atonia e paralisia por perda de fibras musculares que pode atingir o ápice mesmo antes dos 20 anos de idade. A estimativa é de que a prevalência da doença esteja entre 0,04 a 0,07% nos EUA, mas mesmo assim constitui-se numa tragédia humana pela destruição do indivíduo, mantendo-o cognitivo até o fim, diferentemente de outras como Alzheimer. Uma prisão em "si mesmo", imaginou o sofrimento?

Pois bem, um passo gigantesco acaba de ser dado em direção ao entendimento dessa doença terrível, com a descoberta de mutações no gene que controla a síntese da enzima SOD-1 (já foram descritas 155 !).

Como dizia o saudoso Prof. Helion Póvoa Filho em 1990, a SOD (superóxido dismutase) é a enzima mais abundante no organismo, e também a mais importante nas defesas antioxidantes endógenas. É a SOD que neutraliza o primeiro radical livre formado na cascata oxidativa do oxigênio, denominado SUPERÓXIDO (O2-). Esse passo é fundamental para evitar o acúmulo desse radical livre nas células, o que abreviaria sobremaneira a longevidade celular e o número de Hayflick.

É importante ressaltar que a neutralização do superóxido produz H2O2, a popular "água oxigenada", que exigirá tratamento adequado por um grupo de enzimas denominadas peroxidases, as mais importantes: CATALASE, GLUTATHIONE PEROXIDASE (GPx) e PEROXIREDOXINAS. Essa tropa de choque é encarregada de transformar a água oxigenada em água comum (H2O), sem perigo para o organismo.

Um estágio crítico no tratamento antioxidante endógeno é exatamente essa transformação, posto que se houver acúmulo de H2O2 teremos um sério problema: aumento de HIDROXILA (HO•), o radical livre mais agressivo e poderoso do que o próprio superóxido.

Para termos ideia do perigo do acúmulo da HO• basta recordarmos que há pouco tempo ficou determinado que somente HO•, não o O2-, é capaz de iniciar a oxidação dos lipídios do sangue, produzindo peróxidos tóxicos com atividade aterogênica (causadores do infarto) e outros com marcante ação cancerígena (isoprostanos e isofuranos). Qualquer dia vou escrever um pouco sobre a LDL-ox no infarto e sobre os lipoperóxidos tóxicos na indução cancerígena.

A ação integrada da SOD com a GPx permite ao organismo controlar perfeitamente esse ambiente oxidante que é o nosso metabolismo aeróbico. Uma descoberta marcante sobre o desequilíbrio dessas duas enzimas foi obtida com estudos da síndrome de DOWN, onde a trissomia do cromossoma 21 provoca uma super-expressão na SOD-1, causando no cérebro uma quantidade elevadíssima de H2O2. Como a trissomia não aumenta simultaneamente a oferta de GPx, não é possível ao feto acometido de DOWN lidar com tamanha exposição à H2O2, a qual gera imensas quantidades de OH•. A brutal carga de hidroxila (OH•) causa danos ao tecido cerebral em formação no feto, que serão irreversíveis após o nascimento.

Estamos vendo, claramente, o quanto é importante para a higidez de nosso organismo que nossas defesas antioxidantes funcionem perfeitamente. Quaisquer alterações, seja de caráter genético ou epi-genético nesse sistema (SOD - CAT - GPx - Prx) trarão graves consequências, especialmente ao tecido nervoso, muito vulnerável ao ataque de radicais livres. Não nos esqueçamos que o revestimento dos nervos, a MIELINA, é composta de fosfolipídios, em especial esfingosídeos, muito sensíveis à presença de O2- e HO• - a degeneração da mielina é responsável por várias síndromes graves, como ESCLEROSE MÚLTIPLA, PARKINSON e DISCINESIA.

Bom, mas voltando à descoberta recente sobre o papel da  SOD-1 na ELA, um grupo de cientistas liderados por Rachele Saccon publicou em maio do ano passado um artigo muito elucidativo, cujo link dou abaixo:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3722346/pdf/awt097.pdf

Neste artigo os cientistas relatam pela primeira vez que tão importante quanto a perda de função pelas mutações é a formação de subprodutos tóxicos da SOD-1. Estou frisando isso, em função de recém-publicado artigo (Dokholyan & Cols) que descreve a formação dos TRÍMEROS da SOD-1 como a PRINCIPAL CAUSA da degeneração de fibras musculares observada nos pacientes com ELA! 

Veja microfotografia eletrônica dos precipitados da SOD-1:

As formações esverdeadas são os precipitados de SOD-1 que ao serem depositados sobre neurônios motores e seus axônios vão, gradativamente, bloqueando a neurotransmissão motora, causando atrofia e perda muscular progressivas características da Esclerose Lateral Amiotrófica.

Foto publicada por "O Globo".

No artigo anterior de Saccon & cols já era mencionado que a AGREGAÇÃO de filamentos proteicos da enzima (SOD-1) estavam envolvidos com a fisiopatologia da doença. Bingo!

O mérito da equipe liderada por Dokholyan, cujo link está abaixo, foi identificar a formação dos TRÍMEROS da SOD-1 e determinar sua toxicidade para fibras musculares. Esses precipitados da SOD-1 foram identificados nos tecidos de pacientes portadoras da ELA, não deixando mais dúvidas sobre sua toxicidade para o tecido muscular. O artigo de Dokholyan & cols, por sua objetividade e demonstração inequívoca, ganhou espaço na mídia mundial, merecendo comentário em todos os fóruns importantes em neurologia. Vale a pena conferir:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26719414

Entretanto, voltando ao nosso querido Helion Póvoa, não se deve esquecer jamais que disfunções na SOD têm repercussões diretas sobre o equilíbrio oxidativo celular e predispõe os tecidos a degenerações! Mesmo com o avanço das pesquisas sobre as deformações na enzima, cujos sítios moleculares começam a ser identificados em estudos como o de Furukawa & cols, é preciso não perder o foco no perigo que é a perda de atividade da SOD para a célula.

Em seu artigo, Furukawa & cols relatam que as ligações dissulfeto (S=S) ao sofrerem reduções e liberaram cobre e zinco, geram alterações ao longo da cadeia peptídica, levando a deformações:

http://www.jbc.org/content/early/2015/12/22/jbc.M115.683763.long

O assunto é por demais apaixonante, mas acho que por hoje está suficiente para despertar o interesse, não é mesmo! Consultem os artigos em link e aprendam mais um pouco sobre a ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFRICA (ou doença de Hawkins?).

Na próxima publicação marcada para 12 de janeiro próximo divulgarei o calendário das Conferências Científicas do Grupo de Estudos Helion Póvoa (GEHP). Esperamos a presença de todos, pois os temas são sempre pertinentes ao nosso momento na pesquisa sobre medicina e saúde.

Saudações a ex-alunos e amigos do blog SAÚDE & CIÊNCIA.