A NOVA COMPREENSÃO SOBRE A MEMÓRIA

Recentemente os neurocientistas comandados por Milan Pabst verificaram que algumas teorias sobre o funcionamento da memória precisam de alguns ajustes.

Durante décadas foi argumentado que os receptores NMDA (M-Metil D-Aspartato) eram os reguladores da memória associativa e do aprendizado, assim como responsáveis pela criatividade e inventividade. Os neurotransmissores que ativam os canais de cálcio nos receptores NMDA são GLUTAMATO e ASPARTATO, modulados por GLICINA. Todos esses aminoácidos.

Outros neurotransmissores, como o GABA, eram reportados como vinculados à memória recente e funcional. A história dos receptores GABA(a) começa com a primeira síntese da farmacologia molecular, o diazepam. Projetado para se ligar ao receptor GABA(a), de forma irreversível, a droga exibe uma potência farmacológica elevadíssima. Porém essa ligação irreversível leva à destruição dos receptores, que precisam ser ressintetizados, elevando o gasto de ATP para tal síntese proteica e causando como efeito indesejável a queda da memória recente ou funcional.

Outro neurotransmissor da memória, a ACETILCOLINA, esteve associada com memória recente devido às descobertas fisiopatológicas na doença de ALZHEIMER. Isto porque as autópsias dos doentes mostram forte deterioração na região conhecida como substância branca, onde as famosas placas de deposição amiloide são abundantes nos portadores - os níveis de ACETILCOLINA na região da substância branca são elevados. Daí a suposição de que este neurotransmissor estava preponderantemente ligado à memória recente e funcional, tal qual o GABA - os pacientes com Alzheimer perdem, mais rapidamente, este tipo de memória. Vejam esse artigo que dá relevância às alterações na matéria branca em ALZHEIMER:

Porém, as recentes publicações de Pabst mostram que não é tão simples assim. Aliás, no cérebro nada é tão simples assim!

A importante descoberta de Pabst relata que a ACETILCOLINA é, na verdade, a grande moduladora dos receptores NMDA, através de células ASTRÓCITOS, especialmente numa região do cérebro conhecida como HIPOCAMPO.

Ali, tal como guardas de trânsito (é a analogia usada pelo autor!), a ACETILCOLINA controla o fluxo de informações que vai sendo alimentado no cérebro, regulando o impulso que temos de, simultaneamente, buscar o que já sabemos sobre os novos conhecimentos que estão sendo adquiridos.

Este impulso, quando super expressado, pode prejudicar a aquisição de novas memórias e conhecimentos, durante, por exemplo, uma palestra científica ou uma aula. Parece que a ACETILCOLINA funciona como um freio para a super excitação dos receptores NMDA, o que poderia levar a dificuldades nos aprendizado ou concentração.

Enquanto achávamos que a concentração e o foco eram searas exclusivas de DOPAMINA e NORADRENALINA, não percebíamos que a ACETILCOLINA exercia papel não menos fundamental na capacidade de foco e aprendizado.

Após tantas tentativas de implementar a memória e aprendizado será que chegamos a um novo degrau da neurociência? Muitos estão apostando nisso porque as buscas por formas moleculares de maior disponibilidade de COLINA para o cérebro estão em relevantes pesquisas, como é o caso da CITIDINA 5-DIFOSFO COLINA (CDP-Colina).

Vejam o resumo do estudo de Pabst e colaboradores:

As formas mais conhecidas de administrar fontes de colina são a fosfatidil colina e o bitartarato de colina, ambas não mostraram biodisponibilidade ideal.

A CDP-colina já havia sido avaliada por cientistas espanhóis em 1991, conforme artigo publicado no British Journal of Pharmacology por Giménez, Raïch & Aguilar, que consideraram a molécula da CDP-Colina uma forma eficiente de aumentar a disponibilidade de ACETILCOLINA em animais idosos. Vejam artigos sobre a eficiência de CDP-Colina no cérebro:

Estudos recentes mostram a importantíssima atividade neuroprotetora da CDP-Colina:

Bom, os estudos continuam para que sejam desvendados novos conhecimentos sobre essa complicada neurofisiologia da memória.

Celio Mendes

ZIKA VÍRUS: Nutrição Cerebral poderia ajudar?

As últimas descobertas sobre como o Zika vírus impede o desenvolvimento encefálico apontam possível bloqueio exercido pelo vírus sobre as células-tronco capazes de se diferenciarem em neurônios durante a gestação.

Especialistas estão procurando entender como o vírus sofreu mutações que permitiram chegar a esse ponto, interferindo gravemente no desenvolvimento do cérebro fetal. É possível que seja um mecanismo de adaptação do vírus - afinal, o objetivo do parasita não é matar, e sim parasitar. A morte, muitas vezes, é uma consequência das  reações de defesa do organismo, como no caso da SEPSIS.

Em outras situações, como a do Zika, sequelas dão lugar à morte, permitindo que o infectado sobreviva, porém com o cérebro atrofiado. Quais serão as consequências da microcefalia, precisamos aguardar algum tempo no desenvolvimento desses bebês para as respostas.

A pergunta que não quer calar é "O QUE PODEMOS FAZER ENQUANTO A CRIANÇA SE DESENVOLVE?". Certamente, todos nós envolvidos com a saúde, não queremos só observar.

Algo que me ocorreu após as constatações científicas sobre a infecção pelo Zika vírus e a microcefalia foi relembrar os conceitos de nutrição cerebral estabelecidos por vários autores, no Brasil destacamos Helion Póvoa Filho (in memoriam), Juarez Callegaro e Luis Fernando de Mello Campos, todos pioneiros nos estudos sobre o metabolismo nutricional do cérebro.

O desenvolvimento celular sempre exige energia, no caso do cérebro somente glicose. Para que o ciclo de energia se complete muitos micronutrientes, vitaminas e minerais, são indispensáveis. Vejamos alguns nutrientes essenciais neste aspecto:

• Magnésio: essencial em todo o percurso da glicólise, que apresenta o piruvato para transformação em acetil CoA e assim acessar o ciclo de Krebs (ácido cítrico), brilhantemente estudado por um brasileiro, o Professor Paulo da Silva Lacaz.
• Cromo: micronutriente que sensibiliza os receptores para captação da glicose.
• Vitamina B1 + Ácido Lipóico: fator para a conversão de piruvato em acetil CoA (junto com B2 e B3)
• Biotina: vitamina responsável pelo comando para a gluconeogênese, um processo onde o cérebro pode receber aporte extra de glicose nos momentos de alto consumo ou pouca oferta de glicose.
• Complexo Q: coenzima Q10 + Ubiquinol + PQQ + Idebenona (estabilizam a mitocôndria)

Porém, um nutriente da maior importância para o cérebro, constituindo-se em matéria prima para a incorporação na membrana celular, na regeneração de axônios, dendritos, enfim, da árvore neuronal, é o ÁCIDO DOCOSAHEXANÓICO, conhecido pela sigla DHA.

Este ácido graxo da família ômega 3 é exponencialmente mais concentrado no cérebro humano em relação a todos os animais estudados, incluindo primatas. Além de ser necessário à transformação de células tronco nos neurônios, o DHA é requerido em abundância para a síntese de mielina, formando esfingosídeos e para a síntese dos fosfolipídios de membrana e dos filamentos (axônios e dendritos).

O requerimento de DHA no cérebro humano é maior ainda durante a fase embrionária e nos primeiros anos após o nascimento!

Seu aporte cerebral é tão grande que está sendo provado que sua concentração no cérebro não depende somente da obtenção exógena: enzimas do grupo Delta-Dessaturases poderiam fazer a transformação de outros ácidos graxos (linolênico, linolêico) em DHA, suprindo assim as suas altas necessidades.

Recentemente, laboratórios internacionais desenvolveram matéria prima contendo alto teor de DHA a partir da extração das algas da família ULKENIA, cultivadas laboratorialmente isento de metais pesados e com odor plenamente tolerável! Neste extrato são detectados até 40% de DHA e com a vantagem de ser um pó inodoro, de fácil adição a bebidas e alimentos,  formulado em envelopes individuais. Também é possível formular como cápsulas para ingestão direta. Doses suplementares de 400 a 1200mg 2x ao dia são apropriadas, de acordo com a idade e nas situações peculiares, como gravidez, onde as necessidades são maiores.

Seria muito importante que os pesquisadores de campo pudessem iniciar estudos sobre a suplementação dos bebês com microcefalia utilizando todo o arsenal reconhecido como importante para o cérebro.

• Magnésio
• Cromo
• Zinco
• Cobamamida
• Complexo B
• Biotina
• Ulkenia / DHA / EPA
• Acetil L-Carnitina
• L-Carnosina
• Fosfatidil Serina
• Fosfatidil Colina
• Fisetina

Qualquer ajuda para essas crianças pode fazer a diferença no futuro dos pequeninos!

Saudações.

ÁLCOOL: o que não sabíamos e precisamos saber.

O documentário da BBC "Is binge drinking really that bad?" (O porre alcoólico é realmente tão ruim?) está revolucionando todo o conhecimento que se tinha sobre a toxicidade do álcool etílico. A partir do estudo realizado com dois voluntários gêmeos e médicos, acompanhados por uma  qualificada equipe de médicos e bioquímicos, mitos caíram por terra e suposições distantes tornaram-se fatos!

A própria equipe de cientistas, assim como os irmãos Chris e Xand van Tulleken, confessaram que não esperavam encontrar resultados tão surpreendentes nesta experiência, na qual um dos irmãos (Chris) bebeu 3 unidades de álcool diariamente e outro (Xand) 21 unidades de álcool em um único dia - isto durante um mês inteiro. Cada unidade alcoólica consiste em 10ml por drink. No caso de chopp, em se tratando de bebida com 4,5% de graduação alcoólica teríamos, aproximadamente, 3 chopps com três dedos de colarinho por dia (Chris). Ou 21 num único dia (Xand).

Com a realização de vários exames, entre eles um revolucionário ultrassom pulsante que detecta com precisão a textura (maciez) do fígado, o primeiro resultado foi chocante:

TANTO CHRIS COMO XAND APRESENTARAM VALORES FORA DO PADRÃO

 APÓS 1 MÊS DO CONSUMO ALCOÓLICO!

Numa escala considerada normal até 3,9 os fígados de ambos os irmãos apresentaram 4,9 após o teste. Vale lembrar que antes do estudo os resultados de Chris e Xand eram 3,9! O que mais intrigou os cientistas foi o curto tempo para uma alteração tão significativa na textura do tecido hepático, com marcante enrijecimento (4,9). Um fígado cirrótico pode apresentar valores de 8 a 10 na escala.

A GRANDE CONFUSÃO!

Acontece que 3 unidades de álcool por dia era, até então, a recomendação do Governo Britânico como limite de segurança! Os resultados encontrados no teste dos irmãos van Tulleken derrubam o limite estabelecido, considerando ainda que outros parâmetros também foram reprovados em exames realizados:

Marcador inflamatório (TNF-alfa): elevado em ambos os voluntários. Isto prova que os efeitos do acetaldeído sobre o organismo são mais graves do que se pensava anteriormente. Para relembrarmos um pouco do metabolismo do álcool vejamos:

O que já se sabia deste quadro:

1. A velocidade das reações, que na maioria das pessoas tende a acumular acetaldeído, o produto mais tóxico do álcool etílico. Existem três grupos geneticamente qualificados quanto ao metabolismo do etanol: A) Indivíduos que apresentam mais dificuldade na primeira reação (ADH), acumulando etanol - são os "sonolentos", aqueles que após algumas doses de álcool tendem a dormir. Isto porque o etanol em si é o depressor do SNC e causador do sono. B) Indivíduos que apresentam maior dificuldade na segunda reação (ALDH) - são os intolerantes ao álcool etílico, não suportam nem pequenas doses. Dificilmente se tornariam alcoolistas. C) Indivíduos que tem mais facilidade na segunda reação (ALDH) e são mais resistentes ao álcool - estes são os potencialmente "alcoolistas pesados", ou "heavy drunkers".
2.  O consumo de álcool leva à hipertensão, alterando o metabolismo da aldosterona.
3. O metabolismo do álcool gera produto carcinogênico (acetaldeído).

O que ainda não se sabia deste quadro:

1. O acúmulo de acetaldeído aumenta a permeabilidade intestinal, levando a alterações imunogênicas e, em última estância, endotoxemia. Isto porque o aumento do espaço das junções intercelulares (enterócitos) acaba permitindo a migração de bactérias da flora intestinal para o sangue. Os microrganismos mais perigosos neste caso são do gênero CLOSTRIDIUM. Por isso o quadro de ressaca após grande ingestão de álcool relata prostração, dores musculares generalizadas e oscilações na temperatura corporal.
2. O acetaldeído libera citocinas inflamatórias, através da estimulação do fator NFkB.
3. O metabolismo do álcool eleva os níveis de homocisteína no sangue, o que é compatível com o aumento de casos de derrame cerebral em alcoólicos graves. Um estudo americano citado no documentário revelou que há um aumento de casos de infarto nas 2ªs feiras, indicando que o consumo alcoólico do fim de semana é mais vilão do que imaginávamos.

VOLTANDO AO ESTUDO DOS IRMÃOS VAN TULLEKEN:

Os cientistas que acompanharam o estudo ficaram realmente surpresos com a rapidez com que os efeitos tóxicos do álcool apareceram e, mais ainda, no irmão que consumiu doses menores, porém diárias. Esta é uma questão que persiste: a capacidade de regeneração do fígado x a toxicidade do etanol. É sabido que o fígado tem excepcional capacidade de reconstrução, vide o exemplo de doadores para transplante que, mesmo cedendo 40% de seu fígado, o recuperam em apenas 4 meses. No caso do álcool, entretanto, é diferente. O tempo necessário para a recuperação entre os momentos de consumo parece ser bem superior ao que pensávamos, pelo menos é o que se observa neste estudo apresentado na BBC.

Os parâmetros inflamatórios, por exemplo, TNF-alfa, CRP, MDA, todos só retornaram ao normal mais de 30 dias após o consumo em larga escala (Xand)! As alterações intestinais ainda nem puderam ser avaliadas quanto ao tempo para sua recuperação!

A ÚNICA COISA QUE FOI DIFERENTE ENTRE CHRIS e XAND:

As alterações na permeabilidade intestinal. Essa condição, aliás predisponente para várias patologias, incluindo endotoxemia, não se verificou no consumidor das menores doses, diariamente (Chris). Porém, vale lembrar, o estudo foi de apenas 1 mês - o que não nos permite dizer se com o prosseguimento do uso diário de 3 unidades de etanol tal não pudesse acontecer.

O CONSUMO DE ÁLCOOL NO MUNDO:

Todos os países da Comunidade Européia estão preocupados com o excessivo consumo de etanol, especialmente entre os jovens, pois está crescendo demais. O EUA também. Alguns países, como a Rússia, consideram o alcoolismo um problema de saúde pública descontrolado.

De tal preocupação surgiu a ideia - péssima ideia - de estipular valores seguros para o consumo de álcool por parte da Câmara de Saúde Britânica. Eu digo péssima ideia porque não sabemos ainda o suficiente sobre tudo o que envolve o álcool - toxicologia, psico-dependência, predisposição genética, uso social e adicção.

Até hoje é muito difícil determinar como o indivíduo é passível de tornar-se um alcoolista grave, mesmo já conhecendo alguns genótipos predisponentes.

Vejam que interessante: estima-se que o ser humano consuma álcool há mais de 6 mil anos, alguns supõem 10.000 anos. Parece que as primeiras receitas de fermentado de cevada são atribuídas a um povo pré-egípcio, os caldeus - portanto haja tempo nisso.

Possivelmente através de milênios de contato com o álcool, desenvolvemos um sistema hepático bastante eficiente de metabolismo, inclusive com alternativas ao tradicional ADH/ALDH:

1. Xantina Oxidase
2. CYPs

O acionamento dos citocromos, como não são enzimas específicas, sempre pode ensejar o aparecimento de perigosos peróxidos e epóxidos, portanto todo cuidado é pouco quando o consumo de álcool é exagerado e exige o metabolismo no Retículo Endotelial (CYPs). 

A enzima Xantina Oxidase, outra alternativa ao metabolismo do etanol, é fortemente produtora do radical livre SUPERÓXIDO, portanto sua reação aumenta sobremaneira o estresse oxidativo celular.

Mas, enfim, aprendemos a lidar com o etanol, criamos enzimas específicas, como a ALDH, e desenvolvemos estes sistemas alternativos acima (existirão outros?). Ficamos bastante eficientes em metabolizar o álcool etílico, mas ainda há muito a ser desvendado sobre as ações do etanol no cérebro. A amnésia alcoólica parece ser um bloqueio avassalador que o excesso de etanol (não etanal) provoca nos receptores colinérgicos, onde se inicia a gravação de memória recente. Assim, no estado de embriaguez, boa parte do que transcorre ao indivíduo é impossível de ser resgatado pela memória.

Embora  o básico sobre o metabolismo do álcool tenha sido descoberto entre os anos 1930 e 1950, ficamos aí estagnados por décadas! Daí a razão para todo o mundo estar dando tanta importância para o estudo dos irmãos van TULLEKEN. É óbvio que a amostragem é muito pequena, mas as descobertas permitem aos que trabalham nessa área planejarem suas pesquisas futuras sob outra visão, muito mais ampla! Só o fato de a permeabilidade intestinal apresentar fortes alterações pelo consumo excessivo de álcool muda e acrescenta muito ao objetivo de novas pesquisas, que aliás já estão sendo planejadas no Reino Unido e em Massachussets (EUA), e certamente muito acrescentarão às recentes descobertas.

CONCENTRAÇÃO DO ÁLCOOL NA BEBIDA: muito importante.

Um outro aspecto que precisa ser considerado é a forma na qual se ingere o álcool. Bebidas muito concentradas, como os destilados, forçam a absorção do etanol já na mucosa estomacal! Como sabemos, isso é uma exceção, já que o estômago não é um órgão absortivo. A exceção acontece devido à concentração do etanol no líquido (acima de 38%) e também por uma característica peculiar: o álcool etílico é uma molécula peculiar, com diminuto PM e forte polaridade, mas com alguma capacidade de lipossolubilidade. É essa combinação que permite ao etanol atravessar a camada epitelial não estratificada do estômago. Assim, beber o álcool em bebidas concentradas sempre será pior, especialmente com estômago vazio.

As bebidas diluídas, como cerveja (aquelas até 5% de etanol), oferecem menor possibilidade de absorção pelo estômago, sua absorção é mais lenta e a distribuição sanguínea também, fatos que permitem ao fígado lidar melhor com  essa intoxicação. Mas se ingerida em grandes volumes e de forma rápida a cerveja também pode provocar estado de intoxicação alcoólica.

MUDANÇA NOS LIMITES BRITÂNICOS À VISTA:

Parece que o a Câmara Britânica se prepara para publicar novos valores de consumo seguro para o álcool. Na minha opinião deveriam esperar mais um pouco.

Mas se quiserem beber, consumam menos do que 3 unidades de álcool (30ml) de cada vez. 

E nunca, mas nunca beba diariamente! O fígado precisa de um tempo...
Isto parece ser muito importante para preservar a saúde.

Nota: não tenho muitas informações, mas fiquei sabendo por uma amiga médica - Sandra Galeão - que um estudo realizado na Universidade de Porto Alegre já havia chegado a essa conclusão nos anos 1990 - se alguém tiver mais detalhes, por favor fornecer!

Estaremos juntos em 03/03/2016 para a CONFERÊNCIA:

"BIOFLAVONÓIDES: atualização indispensável à saúde".

Palestrantes: Paulo Lopes / Celio Mendes

Local: Copacabana Mar Hotel, Salão Azul, R. Min. Viveiros de Castro 155 - Copacabana.

Horário: 10 às 13h.

Todos estão convidados, mas cheguem na hora pois só temos 50 lugares.

MICROBIOTA INTESTINAL: separar o joio do trigo.

Quando foram publicados os trabalhos na NATURE em 2012 e 2013 mostrando que a composição da microbiota intestinal podia contribuir para a obesidade houve grande estardalhaço, pensamos que tínhamos descoberto a pólvora!

Ledo engano, estamos apenas num longo e tortuoso caminho para confrontarmos essa ligação (microbiota x obesidade) que certamente existe.

Algumas afirmações devem ser bem medidas, por exemplo, vários artigos publicados explicam que a predominância de FIRMICUTES é compatível com obesidade, em relação ao filo BACTERIODETES. Porém, dentro do filo FIRMICUTES temos classes bem distintas - Bacilli (Lactobacillales) e  CLOSTRIDIUM. Ora, esta última encerra microrganismos com características biológicas completamente diferentes, a começar por serem anaeróbios!

Por outro lado, quase todos os membros da classe clostridium são produtores de toxinas bacterianas perigosas, algumas fatais (C. tetanum, C. botulinum).

Assim, dizer que a predominância de FIRMICUTES é compatível com obesidade equivale, mais ou menos, a dizer que a torcida do Vasco é compatível com a torcida do Flamengo. Ou seja, não tem nada a ver.

Os firmicutes LACTOBACILLOS tem ampla bibliografia médica que demonstra suas importantes propriedades na proteção da flora, no controle de doenças inflamatórias, na melhoria da imunidade e por aí vai. Não há provas científicas de que seu aumento na flora intestinal estimule obesidade, muito pelo contrário. Estudos realizados com L. reuteri e L. gasseri mostram o grande potencial desses probióticos em equilibrar a flora e reduzir a obesidade, como nos estudos em animais e humanos.

Por outro lado, os firmicutes CLOSTRIDIUM estão implicados em diversos processos nocivos ao organismo, além de graves situações como tétano e botulismo. Muitos outros membros menos agressivos dessa família são desestabilizadores da homeostase, como C. difficile e C. perfringens.

Finalmente um artigo publicado na especializada revista BENEFICIAL MICROBES (link abaixo) melhorou o entendimento dessa relação de firmicutes com obesidade. Num detalhado estudos Remely & cols mostraram que, nos 33 pacientes obesos estudados, a redução do peso (por dieta) foi acompanhada de progressiva REDUÇÃO da presença do gênero CLOSTRIDIUM, mais especificamente de C. ruminococcus.

Talvez o melhor seria dizer que essa relação de firmicutes com obesidade é, na verdade, uma relação de CLOSTRIDIUM com obesidade. Há outros Clostridium envolvidos em patologias complicadíssimas, como por exemplo C. difficile com o desenvolvimento de AUTISMO. Quem ainda não assistiu, por favor assista o filme 'O ENIGMA DO AUTISMO" (Philos TV), pela BBC. Nesse documentário simplesmente imperdível uma abnegada mãe, que tinha por hábito filmar seu bebê desde o nascimento, é surpreendida com brutal mudança de comportamento da criança após um extenso tratamento com antibioticoterapia para curar um renitente infecção no ouvido.

Como ela filmava tudo, ficou totalmente documentado a mudança na criança, que antes do tratamento mostrava comportamento normal. Sua luta para mostrar aos médicos que alterações graves na flora intestinal poderiam, também, afetar o cérebro foi dura, enquanto ela visitava diversos centros de pesquisa sobre a microbiota. Finalmente, cientistas ingleses e dinamarqueses deram eco às suspeitas dessa mãe pseudo-cientista, pois estavam já trabalhando nessa linha.

As pesquisas subsequentes mostraram que certos antibióticos podem eliminar diversas bactérias, e também espécies LACTOBACILLALES, mas não CLOSTRIDIUM!!! Bingo, C. difficile sob acusação grave de produzir autismo pela entrega na circulação de neurotoxinas capazes de afetar os micronúcleos de neurônios nas áreas da comunicação. Mas sua proliferação desordenada decorre da morte de seus competidores, os Lactobacilos mortos pelos antibióticos...

Depois disso, outros estudos mostraram que nossa microbiota intestinal é quase uma impressão digital consolidada por volta dos 3 anos de idade. Após essa fase, é muito difícil alterá-la. O menino do filme tinha menos de 3 anos quando recebeu a antibioticoterapia mista (foram mais de 3 tipos de antibióticos por mais de 2 meses).

Após a consolidação da microbiota intestinal (aos 3 anos) realmente é muito difícil mudá-la, tanto que estão tentando transplante de flora, ainda sem sucesso.

Por esse motivo, também, a administração dos probióticos tem de ser constante e não de uma única vez, não podemos mais alterá-la definitivamente, mas somente melhorá-la temporariamente. Outra coisa importante que já é um consenso: dieta pode mudar a flora! A substituição de excesso de carne e embutidos por vegetais e frutas favorece a diminuição dos CLOSTRIDIUM.

Bom, ainda teremos muito a dizer sobre esse tema, especialmente sobre as  BACTERIODETES, filo que encerra Bacillus tethaiotaomicron e Prevotella, também implicados com aumento de peso. As pesquisas estão fervilhando nessa área. Certamente antes do que se espera teremos novidades para trazer a vocês.

O link para o artigo:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Remely%2C+Tesar%2C+Hippe%2C+Gnauer%2C+Rust%2C+Microbiota

Aqueles que quiserem o artigo completo (acima é o abstract) favor pedir por e-mail.

ATENÇÃO: próxima reunião científica do GRUPO DE ESTUDOS HELION PÓVOA (GEHP) será em 03 de março de 2016. Mandarei por e-mail os detalhes. Leitores que não estejam cadastrados e queiram participar das reuniões peço que mandem seu e-mail para:

grupoestudoshpovoa@gmail.com

O TEMA SERÁ: ATUALIZAÇÃO EM BIOFLAVONÓIDES - novas possibilidades na medicina.

A DOENÇA DE STEVE HAWKINS

Acho que a ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA (ELA) vai acabar sendo conhecida no futuro como "DOENÇA DE STEVE HAWKINS", isto devido à importância do físico britânico para o contexto científico contemporâneo, aliada ao desafio que é controlar essa síndrome degenerativa.

Como sabemos, a ELA decorre de uma progressiva atonia e paralisia por perda de fibras musculares que pode atingir o ápice mesmo antes dos 20 anos de idade. A estimativa é de que a prevalência da doença esteja entre 0,04 a 0,07% nos EUA, mas mesmo assim constitui-se numa tragédia humana pela destruição do indivíduo, mantendo-o cognitivo até o fim, diferentemente de outras como Alzheimer. Uma prisão em "si mesmo", imaginou o sofrimento?

Pois bem, um passo gigantesco acaba de ser dado em direção ao entendimento dessa doença terrível, com a descoberta de mutações no gene que controla a síntese da enzima SOD-1 (já foram descritas 155 !).

Como dizia o saudoso Prof. Helion Póvoa Filho em 1990, a SOD (superóxido dismutase) é a enzima mais abundante no organismo, e também a mais importante nas defesas antioxidantes endógenas. É a SOD que neutraliza o primeiro radical livre formado na cascata oxidativa do oxigênio, denominado SUPERÓXIDO (O2-). Esse passo é fundamental para evitar o acúmulo desse radical livre nas células, o que abreviaria sobremaneira a longevidade celular e o número de Hayflick.

É importante ressaltar que a neutralização do superóxido produz H2O2, a popular "água oxigenada", que exigirá tratamento adequado por um grupo de enzimas denominadas peroxidases, as mais importantes: CATALASE, GLUTATHIONE PEROXIDASE (GPx) e PEROXIREDOXINAS. Essa tropa de choque é encarregada de transformar a água oxigenada em água comum (H2O), sem perigo para o organismo.

Um estágio crítico no tratamento antioxidante endógeno é exatamente essa transformação, posto que se houver acúmulo de H2O2 teremos um sério problema: aumento de HIDROXILA (HO•), o radical livre mais agressivo e poderoso do que o próprio superóxido.

Para termos ideia do perigo do acúmulo da HO• basta recordarmos que há pouco tempo ficou determinado que somente HO•, não o O2-, é capaz de iniciar a oxidação dos lipídios do sangue, produzindo peróxidos tóxicos com atividade aterogênica (causadores do infarto) e outros com marcante ação cancerígena (isoprostanos e isofuranos). Qualquer dia vou escrever um pouco sobre a LDL-ox no infarto e sobre os lipoperóxidos tóxicos na indução cancerígena.

A ação integrada da SOD com a GPx permite ao organismo controlar perfeitamente esse ambiente oxidante que é o nosso metabolismo aeróbico. Uma descoberta marcante sobre o desequilíbrio dessas duas enzimas foi obtida com estudos da síndrome de DOWN, onde a trissomia do cromossoma 21 provoca uma super-expressão na SOD-1, causando no cérebro uma quantidade elevadíssima de H2O2. Como a trissomia não aumenta simultaneamente a oferta de GPx, não é possível ao feto acometido de DOWN lidar com tamanha exposição à H2O2, a qual gera imensas quantidades de OH•. A brutal carga de hidroxila (OH•) causa danos ao tecido cerebral em formação no feto, que serão irreversíveis após o nascimento.

Estamos vendo, claramente, o quanto é importante para a higidez de nosso organismo que nossas defesas antioxidantes funcionem perfeitamente. Quaisquer alterações, seja de caráter genético ou epi-genético nesse sistema (SOD - CAT - GPx - Prx) trarão graves consequências, especialmente ao tecido nervoso, muito vulnerável ao ataque de radicais livres. Não nos esqueçamos que o revestimento dos nervos, a MIELINA, é composta de fosfolipídios, em especial esfingosídeos, muito sensíveis à presença de O2- e HO• - a degeneração da mielina é responsável por várias síndromes graves, como ESCLEROSE MÚLTIPLA, PARKINSON e DISCINESIA.

Bom, mas voltando à descoberta recente sobre o papel da  SOD-1 na ELA, um grupo de cientistas liderados por Rachele Saccon publicou em maio do ano passado um artigo muito elucidativo, cujo link dou abaixo:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3722346/pdf/awt097.pdf

Neste artigo os cientistas relatam pela primeira vez que tão importante quanto a perda de função pelas mutações é a formação de subprodutos tóxicos da SOD-1. Estou frisando isso, em função de recém-publicado artigo (Dokholyan & Cols) que descreve a formação dos TRÍMEROS da SOD-1 como a PRINCIPAL CAUSA da degeneração de fibras musculares observada nos pacientes com ELA! 

Veja microfotografia eletrônica dos precipitados da SOD-1:

As formações esverdeadas são os precipitados de SOD-1 que ao serem depositados sobre neurônios motores e seus axônios vão, gradativamente, bloqueando a neurotransmissão motora, causando atrofia e perda muscular progressivas características da Esclerose Lateral Amiotrófica.

Foto publicada por "O Globo".

No artigo anterior de Saccon & cols já era mencionado que a AGREGAÇÃO de filamentos proteicos da enzima (SOD-1) estavam envolvidos com a fisiopatologia da doença. Bingo!

O mérito da equipe liderada por Dokholyan, cujo link está abaixo, foi identificar a formação dos TRÍMEROS da SOD-1 e determinar sua toxicidade para fibras musculares. Esses precipitados da SOD-1 foram identificados nos tecidos de pacientes portadoras da ELA, não deixando mais dúvidas sobre sua toxicidade para o tecido muscular. O artigo de Dokholyan & cols, por sua objetividade e demonstração inequívoca, ganhou espaço na mídia mundial, merecendo comentário em todos os fóruns importantes em neurologia. Vale a pena conferir:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26719414

Entretanto, voltando ao nosso querido Helion Póvoa, não se deve esquecer jamais que disfunções na SOD têm repercussões diretas sobre o equilíbrio oxidativo celular e predispõe os tecidos a degenerações! Mesmo com o avanço das pesquisas sobre as deformações na enzima, cujos sítios moleculares começam a ser identificados em estudos como o de Furukawa & cols, é preciso não perder o foco no perigo que é a perda de atividade da SOD para a célula.

Em seu artigo, Furukawa & cols relatam que as ligações dissulfeto (S=S) ao sofrerem reduções e liberaram cobre e zinco, geram alterações ao longo da cadeia peptídica, levando a deformações:

http://www.jbc.org/content/early/2015/12/22/jbc.M115.683763.long

O assunto é por demais apaixonante, mas acho que por hoje está suficiente para despertar o interesse, não é mesmo! Consultem os artigos em link e aprendam mais um pouco sobre a ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFRICA (ou doença de Hawkins?).

Na próxima publicação marcada para 12 de janeiro próximo divulgarei o calendário das Conferências Científicas do Grupo de Estudos Helion Póvoa (GEHP). Esperamos a presença de todos, pois os temas são sempre pertinentes ao nosso momento na pesquisa sobre medicina e saúde.

Saudações a ex-alunos e amigos do blog SAÚDE & CIÊNCIA.

OSTEOPOROSE: UMA DOENÇA INFLAMATÓRIA.

A reunião do GRUPO DE ESTUDOS HELION PÓVOA na última quinta feira, 27/8, foi um grande sucesso de público, como lotação esgotada. Possivelmente teremos que ampliar a capacidade do salão no Hotel Copamar, o que nos deixa muito felizes por estarmos conseguindo germinar a semente deixada pelo nosso saudoso Professor Helion Póvoa.

O tema da reunião, OSTEOPOROSE: aspectos inflamatórios, foi apresentado por este que vos escreve, conforme resumo aqui abaixo. ATENÇÃO: próximas reuniões 24/9 e 29/10. Não percam!

 Osteoporose: aspectos inflamatórios.

O assustador crescimento de osteopenia e osteoporose na população mundial está levando os cientistas a buscar um entendimento mais profundo sobre a fisiopatologia e etiologia desta doença, considerando o prognóstico nem sempre favorável, que pode levar à incapacitação física precoce.

Conforme o saudoso Professor Helion Póvoa Filho, a incidência pandêmica desta patologia obriga a uma reflexão profunda sobre uma infinidade de fatores que podem estar relacionados (fig. 1).

Podemos dizer que, à excessão do Estresse Oxidativo, todos os fatores incluídos no diagrama de Póvoa ao lado, têm sido bem investigados.

Recentemente, entretanto, importantes pesquisas revelaram aspectos fundamentais para o entendimento da expansão da osteoporose.

Após décadas tentando explicar a doença por diversas teorias – baixa hormonal, déficit nutricional de vitamina “D” e cálcio, sedentarismo – pesquisas evidenciaram que a perda do equilíbrio entre os fatores antioxidantes endógenos e o ligante dos receptores ativadores do fator NFkB (RANKL) representa um aspecto imprescindível ao entedimento da propagação mundial da osteoporose. Nessas pesquisas foi descoberta uma proteína – OSTEOPROTEGERINA [OPG] – cujo papel na regulação dos osteoclastos parece ser decisivo. A ela cabe a missão de interceptar o RANKL, evitando que ligue aos receptores ativadores do NFkB e disparando, assim, o conjunto de ações pró-inflamatórias (liberação de citoquinas, fatores quimiotáxicos, leucotrienos) que ataca destrutivamente a matriz óssea. Nesse ataque desenfreado, a ação oesteogênica dos osteoblastos é suplantada cumulativamente pela reabsorção óssea nos osteoclastos, contribuindo para a rarefação óssea, osteopenia e, finalmente, osteoporose.

OPG x RANKL:

RANKL ativa NFkB e, por sucessivos mecanismos, estimula a diferenciação de osteoclastos. Osteoprotegerina, por sua vez, impede a ligação de RANKL nos receptores RANK, protegendo o osso da desmineralização. Pode-se dizer que todas as pequisas que abordam o componente inflamatório da osteoporose consideram este antagonismo biológico como um divisor de águas, que define o momento em que se perde a homeostase no metabolismo do osso, levando ao catabolismo e osteopenia. A ligação de RANKL no receptores RANK promove imediatamente uma sequência de ações inflamatórias que ativam a diferenciação de osteoclastos (osteoclastogênese), que, neste nível, somente pode ser impedida pela liberação da OPG produzida nos osteoblastos. É uma proteína pertencente à família das glicoproteínas, codificada pelo gene TNFRSF11B, composta por 401 aminoácidos. Curiosamente, a produção de OPG é estimulada por hormônios estrogênicos e pelo estrôncio, um elemento mineral cuja necessidade biológica ainda não foi definida. Sabemos, entretanto, que esse elemento – estrôncio – está presente no corpo humano em quantidades superiores aos próprios oligelementos (cobre, manganês, cromo, selênio, molibdênio) todos considerados essenciais ao metabolismo humano. A quantidade média de estrôncio no organismo é de 350mg, cabendo avaliar a dosagem adequada por kilograma de peso corporal a fim de evitar substituição de cálcio por estrôncio na matriz óssea. Conforme a EPA (Environmental Protection Agency), a dosagem de estrôncio para suplementação humana que não oferece qualquer risco de acúmulo é de 1mg/kg de peso, podendo chegar a 2mg/kg no caso de osteoporose avançada.

ESTRESSE OXIDATIVO:

O acúmulo de espécies reativas do oxigênio (ROS) figura na atualidade como um dos fatores etiológicos mais importantes na destruição da matriz óssea e na consequente osteoporose [1].

Estudos sobre o papel do radical hidroxila (HO•) na deterioração do tecido ósseo chamam a atenção para as enzimas catalase, glutathione peroxidase e peroxiredoxinas, responsáveis pela metabolização do peróxido de hidrogênio (H₂O₂). Estas enzimas transformam o H₂O₂ em água, evitando o acúmulo de hidroxila e já foi demonstrado que o excesso de H₂O₂ é nocivo à homeostase celular. Pesquisa recente mostra que a primeira enzima a falhar no sistema antioxidante endógeno é a CATALASE, levando à involução precoce do timo e envelhecimento [2].

Recente pesquisa detectou o perigo que representa a deficiência de catalase com o avanço da idade, levando à aceleração da atrofia do timo, comprometendo a eficiência do sistema imunológico. No osso o equilíbrio entre RANKL x OSTEOPROTEGERINA é comprometido na mulher pela menopausa, com a diminuição dos níveis de estrogênios. Estes hormônios, além de atuarem como antioxidantes, são estimulantes dos genes que promovem a síntese de osteoprotegerina.

Como é muito importante o equilíbrio RANKL x OSTEOPROTEGERINA, outros mecanismos externos contribuem significativamente para mantê-lo em homeostase: os ANTIOXIDANTES da dieta. A ingestão e a suplementação de CAROTENÓIDES, FLAVONÓIDES, VITAMINAS e MINERAIS são de suma importância para revertermos esse quadro crescente da expansão de hiperatividade dos osteoclastos, cuja consequência é a osteopenia e osteoporose.

CAROTENÓIDES:

Nesta classe de nutrientes destacam-se LICOPENO e BETACAROTENO na prevenção e tratamento da osteoporose.

LICOPENO: os estudos publicados [3-6] deixam evidências de que este carotenóide exerce importante ação na recomposição óssea. Independente de sua ação antioxidante, licopeno demonstrou um mecanismo específico sobre os osteoclastos, inibindo a reabsorção e desmineralização óssea. Embora vários estudos conclusivos tenham sido feitos em cobaias animais, uma pesquisa interessante foi realizada por Mackinnon [6] e sua equipe, em Toronto (Canadá), submetendo mulheres voluntárias a uma dieta sem licopeno durante 1 mês (23 voluntárias). Foram medidos no período os marcadores de estresse oxidativo (TBARs, SOD, CAT, GPx) e da reabsorção óssea  (NTx – N-telopeptídeo do colágeno I). Após o período de teste os autores verificaram que CAT e SOD diminuíram acentuadamente, com GPx ligeiramente aumentada, dados que refletem um aumento do radical livre HO• pela queda de CAT, obrigando a um resposta da GPX. A diminuição da SOD leva, obrigatoriamente, ao aumento do H₂O₂, gerador de HO•.

Na figura ao lado vemos a sequência de formação das ROS:  formação do anion superóxido (O₂^-), passível de neutralização parcial pela enzima superóxido dismutase (SOD). Entretanto, ha-vendo excesso de O₂^-, haverá maior exigência de catalase. Isso pode acarretar em deficiência momentânea de CAT, levando ao acúmulo de H₂O₂ , matéria prima para a formação da ROS mais agressiva: HO• (estudos recen-tes provaram que O₂^- não é suficientemente reativo para promover peroxidação lipídica nem para romper a homeostase no tecido ósseo.

Daí a importância das enzimas das famílias glutathione peroxidase (GPx) e peroxiredoxinas (Prx). São elas alternativas vitais para a neutralização do radical H₂O₂, levando-o, de forma semelhante à CAT, ao desdobramento em H₂O. Assim a produção de HO• pode ser mantida em níveis aceitáveis, fisiopatologicamente falando. 

Na figura Ao lado vemos a reação de neutralização do peróxido de hidrogênio pela enzima GPx, com o fornecimentos de dois átomos de hidrogênio (2H+) pelo substrato e antioxidante L-glutathione. Tal a importância desse sistema alternativo antioxidante que o nível do L-glutathione na célula é considerado um dos marcadores vitais de viabilidade celular. Em se tratando de um tripeptídeo tão importante (L-Glutamato + L-Cisteína + L-Glicina) sintetizado nas células, os estudos sobre a sua biossíntese e dos seus precursores foi abordado intensamente, quando descobrimos que L-Cisteína é componente limitante de sua formação, assim como a enzima Glutamina-Cisteína Ligase, no primeiro passo da junção dos aminoácidos (Glutamina + Cisteína). O uso recente de N-Acetil Cisteína nas patologias respiratórias visa o aumento dos níveis de L-Glutahtione  no aparelho respiratório, onde exerce marcante função na redução das ROS e da consequente resposta imune com intensa produção de muco.

BETACAROTENO:

Este carotenóide foi um dos mais estudados do ponto de vista médico, face à sua importante atuação como antioxidante no metabolismo do olho e como precursor da vitamina A. Algumas pesquisas sobre a densidade mineral do osso incluíram a avaliação de suplementação com betacaroteno e mostraram resultados surpreendentes. Na prestigiosa revista científica “Bone” foi publicada a pesquisa de Chen e cols [7] em 2015 que incluiu 2101 mulheres e 1053 homens sob avaliação nutricional em relação à ingesta de b-caroteno. Ficou evidente para os autores que os indivíduos que informaram maiores índices de ingestão de betacaroteno apresentavam maior índice de BMI (bone mineral index).

Zhaoli Dai e cols [8] publicaram sua pesquisa sobre a ingestão de carotenóides e o índice de massa óssea em 2014, com resultados irrefutáveis sobre o benefício da ingestão desses nutrientes para os pacientes com risco de fratura de bacia. A conclusão foi de que os pacientes que ingeriram os maiores índices de carotenóides [>4577mg/1000kcal] apresentaram menor índice de fraturas.

O estudo de Tadaishi e cols [9] abordou a associação de isoflavanos com b-caroteno na inibição da osteoclastogênese, obtendo êxito principalmente na associação com genisteína e equol (este um metabólito comum nas isoflavonas).

FLAVONÓIDES e POLIFENÓIS:

Nesta classe de nutrientes destacam-se QUERCETINA, KAEMPFEROL, FISETINA e LUTEOLINA na prevenção e tratamento da osteoporose.

QUERCETINA:

Flavonóide bastante conhecido pelos estudos médicos realizados, caracteriza-se por sua marcante ação antinflamatória e antihistamínica, tendo ficado conhecido por atuar estabiizando a membrana dos mastócitos e regular a liberação de histamina proveniente dessa células.

Um aspecto relevante na ação de quercetina é sua capacidade de estimular osteogênese pela ativação de genes pertinentes, como Osx, Runx2, BMP-2, Col-1, OPN, OCN. São genes envolvidos desde o transporte de cálcio para os ossos, a proliferação de osteoblastos e a modulação dos osteoclastos. Vários estudos demonstraram essas propriedades da quercetina [10-12]. Braun & cols mostraram ser a quercetina capaz de ativar enzimas antioxidantes – HO-1 e SOD-1 – em osteoblastos humanos  [13]. A literatura relacionada com as propriedades osteogênicas da quercetina é bastante significativa, da qual relacionamos em nossa bibliografia os artigos mais pertinentes [10-17].

KAEMPFEROL:

Começou a ser estudado mais recentemente, mesmo assim já produziu um volume considerável de literatura médica relevante nas áreas de câncer, lipólise e osteogênese. Alguns mecanismos osteogênicos do kaempferol são originais, como a descoberta do fator estimulador dos osteoblastos (OGF: osteoblast growth factor). Em sua pesquisa Long & cols [18] demonstraram que este flavonóide promoveu proliferação de osteoblastos MC3T3-E1 derivados de células renais. Os autores concluíram que existe um mecanismo renal de interferência e regulação na função de osteoblastos, bem como em sua proliferação.

Diversas pesquisas com kaempferol [18-21]  mostram a eficácia de kaempferol na promoção da homeostase óssea, através da modulação de NFATc-1 (nuclear factor of activated T cells c1). Este fator é preponderante na ativação das enzimas digestoras da proteína óssea e desmineralização nos osteoclastos, ao inibí-lo o kaempferol atua como anti-osteolítico. Aliás, outro flavonóide – FISETINA – também exerce essa atividade, como vemos na figura ao lado. Inibição da IL- 1b é importante ação de KAEMPFEROL na preservação do osso, assim como a ativação da SIALOPROTEÍNA [22].

FISETINA:

Este flavonóide é pouco difundido nos alimentos, porém é encontra-do no louro (L. nobilis) em quantidades significativas. Fisetina é considerada hoje um dos mais imp ortantes agentes anticancerígenos, visto que inibe várias modalidades de metástases, especialmente a ação das metaloproteinases que permitem a invasão de novos órgãos pelas células cancerígenas. Mas, além dessa relevante propriedade médica, fisetina apresenta marcante ação osteogênica e anti-osteolítica. Ela exerce profunda inibição sobre RANKL, com já vimos anteriormente, um gatilho mais importante para o início da diferenciação e ativação dos osteoclastos. Muitas publicações dão esse relato [23-26], mostrando a perfeita indicação deste bioflavonóide como agente de proteção ao tecido ósseo. Uma outra publicação que chamou bastante atenção, de 2014, foi a pesquisa de Leotoing & cols [27] que descobriu a ação de fisetina sobre o gene controlador da proteína estimuladora do osteoblasto – OSTEOCALCINA – através do fator Runx2. Assim, fisetina é ao mesmo tempo osteogênica e anti-osteoclastogênica.

APIGENINA:

Outro flavonóide que se encontra em efervescente conjunto de pesquisas devido às suas surpreendentes ações – anticancerígeno, regulador do estresse oxidativo no retículo endotelial, osteogênico. Em d ois estudos [28-29] foram evidenciados efeitos otimizadores de apigenina e seu glicosídeo xilopiranosídeo sobre osteopontina, Runx2 e fosfatase alcalina, demonstrando esse conjunto de fatores uma extraordinária atividade osteogênica. A disponibilidade de apigenina pura não está confirmada no momento aqui no Brasil, mas a sua principal fonte entre os alimentos é a salsinha (Petroselinum crispum), entretanto, na camomila (M. chamomilla) é que encontramos o maior teor deste flavonóide, especialmente nas flores. 

Extatos de boa qualidade e padronizados pelo glicosídeo apigenina 7-O-glicosídeo podem ser encontrados no mercado brasileiro em teores de 1%, em média [30].O flavonóide LUTEOLIN mostrou interessante capacidade de reverter a toxicidade de H₂O₂ em osteoblastos cultivados [31]. Em outra pesquisa [32] ficou demonstrado a propriedade osteogênica de mineralização nos osteoblastos tratados com luteolin. Mais pesquisas confirmam a ação antinflamatória de luteolin, suprimindo TNF-a e p38, proteinas pro-inflamatórias [33]. Entre várias pesquisas sobre a ação antinflamatória, Sung & cols demonstraram que LUTEOLIN antagoniza o fator NFkB e ainda estimula a enzima antioxidante heme-oxigenase 1 [34].

Com a descoberta de que o acúmulo de peróxido de hidrogênio (H₂O₂) é nocivo às células do sistema imune e também à membrana celular lipoproteica e à composição proteica da matriz óssea, vários pesquisadores têm se didicado à busca de antioxidantes que possam compensar a eventual falta de catalase, precocemente diminuída no metabolismo humano.

LUTEOLIN:

Com a descoberta de que o acúmulo de peróxido de hidrogênio (H₂O₂) é nocivo às células do sistema imune e também à membrana celular lipoproteica e à composição proteica da matriz óssea, vários pesquisadores têm se didicado à busca de antioxidantes que possam compensar a eventual falta de catalase, precocemente diminuída no metabolismo humano.

O flavonóide LUTEOLIN mostrou interessante capacidade de reverter a toxicidade de H₂O₂ em osteoblastos cultivados [31]. Em outra pesquisa [32] ficou demonstrado a propriedade osteogênica de mineralização nos osteoblastos tratados com luteolin. Mais pesquisas confirmam a ação antinflamatória de luteolin, suprimindo TNF-a e p38, proteinas pro-inflamatórias [33]. Entre várias pesquisas sobre a ação antinflamatória, Sung & cols demonstraram que LUTEOLIN antagoniza o fator NFkB e ainda estimula a enzima antioxidante heme-oxigenase 1 [34].

CURCULIGOSIDE:

Trata-se de um polifenol contido no fitoterápico ayurvedico Curculigo orchioides. Pesquisas com curculigoside comprovam sua potente ação antioxidante no seio da matriz óssea e a capacidade de diminuir a expressão dos osteoclastos. Nestas pesquisas [35-40] ficou evidente a ação estimulante de CURCULIGOSIDE na diferenciação de osteoblastos na medula óssea, mesmo em ratas ovarioctomizadas.

Entretanto, um dos aspectos mais interessantes nestes estudos foi a descoberta [38] de que CURCULIGOSIDE contém a expansão de H₂O₂ nos osteoblastos, minimizando, assim, a liberação de radical hidroxila e a consequente degeneração da matriz óssea. CURCULIGOSIDE é, de fato, um antioxidante poderoso e dotado de rara capacidade de solubilização nas proteínas e lipoproteínas, atingindo os tecidos alvo com mais eficiência, o que vem se comprovando repetidamente e especialmente contra o aumento dos níveis de H₂O_2.

ISOFLAVONAS:

São flavonóides presentes na soja que exibem fraca atividade hormonal estrogênica e marcante ação antioxidante. O produto mais ativo é o metabólito equol [52], obtido após passagem hepática das isoflavonas.  Os estudos efetuados em países orientais, principalmente o Japão, comprovaram a ação osteoprotetora /osteogênica das isoflavonas. Atualmente, pesquisadores [50-53] ratifi-cam os efeitos benéficos das isoflavonas para o tecido ósseo, mostrando efeito surpreendente sobre a homeostase óssea: o aumento da oferta de OSTEOPROTEGERINA nos osteoclastos, regulando a atividade reabsortiva [50].

Interessante é considerar, entretanto, o que alguns cientistas vêm relatando sobre os efeitos das isoflavonas no ocidente, que nem sempre reproduzem os resultados obtidos em mulheres orientais. Segundo essas pesquisas a biotransformação das isoflavonas e a oferta dos metabólitos mais ativos, entre eles o equol, depende da flora intestinal, bastante diferente entre essas populações. Algumas destas bactérias estão sendo denominadas equol-produtoras e começam a ser identificadas: Eubacterium limosum, Eggerthella sinensis, Eggerthella hongkongensis são as primeiras descobertas – algumas cepas de Clostridium parecem igualmente transformar isoflavonas em equol. Segundo Rafii [54] a população ocidental aproveita cerca de 20 a 30% das isoflavonas ingeridas, contra 50 a 60% das orientais. Portanto, a eficiência da suplementação com isoflavonas é superior nas populações onde tais bactérias são residentes, merecendo ajuste na dosagem tradicionalmente consagrada nos países orientais (entre 50 e 100mg/dia). O fator de correção biológica para as ocidentais poderia ser 2, perfazendo doses diárias entre 100 e 200mg.

VITAMINAS e MINERAIS:

TOCOTRIENÓIS:

·        Muhammad & cols: avaliaram em animais a evidência de estresse oxidativo e acentuada perda óssea. Foi proposto o uso de antioxidantes para prevenir e reverter a osteoporose pós-menopáusica, utilizando como pesquisa um modelo animal. A suplementação com tocotrienóis reduziu os níveis IL-1 e IL-6, além de osteocalcina. Na conclusão, os autores descrevem que os tocotrienóis preveniram a perda óssea reduzindo o intenso “turn-over” associado com a deficiência estrogênica [42].

·        Abdul-Majeed, Mohamed & Soelaimain exploraram os efeitos osteogênicos das estatinas, combinando com os tocotrienóis, quando se obteve efeitos sinérgicos na recuperação da massa óssea [43].

·        Ahmad, Khalid, Luke, Ima & Nirwana concluíram que os tocotrienóis do óleo de palma restauraram o metabolismo ósseo de forma mais eficiente do que o tocoferol, reduzindo os marcadores inflamatórios como IL-1 e IL-6 [44].

Outras publicações relevantes confirmam a indicação dos tocotrienóis no tratamento e prevenção da inflamação da matriz óssea, com comprovada melhoria na degeneração e reabsorção [45-48]. O conceito do “Complexo E” está sendo, gradativamente, consolidado à medida em que as propriedades médicas dos TOCOTRIENÓIS vão se ampliando com as pesquisas.

Tocotrienóis (a, b, d, g) são encontrados juntos com os tocoferóis em fontes naturais (óleo de palma, cevada). Os tocoferóis e tocotrienóis se completam na atividade antioxidante – os tocotrienóis, ao serem estudados, mostraram propriedades médicas mais importantes do que os análogos tocoferóis. Juntos, tocoferóis + tocotrienóis constituem o COMPLEXO “E”, a verdadeira e completa vitamina E  (49).

VITAMINA MK7:

Entre todas as formas da vitamina K2, a MK7 é a mais eficiente na estimulação óssea. Entretanto, é a forma mais carente na alimentação, recomendando com frequência a suplementação nutricional. Existem duas formas de vitamina K – K1 e K2. Ambas exercem papéis importantes no organismo, sendo que K1 atua predominante-mente na coagulação e K2 também no osso e sistema cardiovascular. A vitamina MK7 possui uma meia vida biológica maior, entretanto a diferença de atuação deve-se às diferenças na cadeia carbônica lateral (figura 7).

VITAMINA D3:

DEFICIÊNCIA DA VITAMINA D: muito tem se discutido em relação aos níveis de vitamina D na população [56], com a publicação de muitos estudos mostrando níveis abaixo do ideal nas medidas plasmáticas. Alguns cientistas já propuseram aumento no limite de RDA para a vitamina D, hoje 400ui/dia. A prática de suplementação com 1000ui/dia está sendo disseminada após os estudos onde a estatística mostrou um elevado número de indivíduos com baixos níveis plasmáticos de vitamina D (<20ng 100ng="" 30="" 40="" 60ng="" a="" assunto="" canad="" certa="" como="" considerado="" controv="" e="" em="" enquanto="" entre="" estudo="" eua="" h="" i="" ideal="" mais="" momento="" n="" neste="" no="" o="" os="" outros="" pa="" pertence="" publicado="" recente="" recomendados="" rsia="" s="" ses="" sobre="" veis="">Alkerwi & cols,

cujos resultados mostraram apenas 17% de amostras com níveis considerados ideais na população de Luxemburgo, pelos autores (> 75nmol/L = 30ng/L). Neste estudo 55% dos voluntários apresentaram níveis inaceitáveis de vitamina D (< 19ng/L) – foram examinados 1432 voluntários [55]. A importância desta vitamina para a absorção do cálcio está mais do que confirmada. Atuando como um hormônio, o calcitriol (forma mais ativa) estimula os enterócitos a liberarem uma proteína carreadora do cálcio – calcium binding protein (calbindin). Somente quando ligado à ela o cálcio consegue sair da luz intestinal e atingir a circulação, atravessando o epitélio intestinal.  Na verdade o transporte do cálcio através da membrana dos enterócitos é um mecanismo complexo que não envolve só a calbindin. Outras proteínas modu-lam os canais TRPV6 (fig. 8), que permitem a entrada de cálcio na célula para ali ser conectado à sua transportadora: calmodulin, Rab11a, S100A10, anexin 2. Essa modulação ocorre em função da disponibilidade de cálcio no intestino, havendo, inclusive, a possibilidade de passagem para-celular do cálcio quando os níveis da dieta são muito baixos – nesse caso controladores da distância entre os enterócitos (cadherin 17 / aquaporin 8) permitem ligeiro aumento nas junções intercelulares permitindo, sob controle da vitamina D, a passagem do cálcio para a circulação.

CÁLCIO:

Por várias décadas a suplementação com cálcio foi considerada a medida mais importante e imediata para tratamento ou prevenção da osteoporose. Embora ainda permaneça útil, essa abordagem mudou bastante após os avanços sobre esse tema. Hoje sabemos que o fator mais complicador com relação ao cálcio não é propriamente sua ingestão, mas sim a sua condição absortiva. Como já vimos na figura 8 são tantos fatores proteicos e hormonais envolvidos na absorção do cálcio, que não podemos nos restringir a analisar somente a sua deficiência na dieta, que aliás também é descrita em muitos estudos antropométricos. Embora os dados no Brasil sejam esparsos, os trabalhos de Cozzolino e cols (fig. acima) mostram que entre nós, também, encontramos dietas com insuficiência diária de cálcio, considerando a RDA de 1200mg/dia.

ESTRÔNCIO:

O primeiro relato de efeitos positivos do estrôncio sobre a osteoporose foi feito por Mccaslin & Janes [57], em 1959. No trabalho, os autores relataram que 84% dos pacientes tratados com 1,7g do elemento experimentaram melhora durante a pesquisa [57-63]. Em 1961 Storey [58] publicou o primeiro estudo consistente sobre os efeitos do elemento sobre o osso – o autor publicou diversos trabalhos de investigação sobre estrôncio [59-60]. Storey  avaliou, também, outros elementos e possíveis interferências na fixação do cálcio e foi um dos primeiros a relatar a influência negativa do excesso de fósforo neste aspecto [61].

Porém, foi Skoryna [63] o primeiro a registrar a afinidade do  elemento pelo tecido ósseo. O autor relatou melhorias nos pacientes tratados com 274 a 1750mg por dia de estrôncio, nas formas gluconato e carbonato.

Ratificando as primeiras suposições de que o estrôncio promovia crescimento ósseo Marie, Garba & cols [64] avaliaram a administração desse elemento na forma de SrCl2. Os autores observaram que doses de 0,19% na dieta de estrôncio em ratos promoveram até 10% de aumento no volume trabecular, sem efeitos tóxicos. Os autores sugeriram que o mecanismo de ação não seria por aumento do calcitriol ou interferência com o PTH. Hoje há fortes indícios de que o mecanismo de ação do estrôncio no osso seja através da estimulação da OSTEOPROTEGERINA, um antagonista do RANKL (ligante do receptor ativados do NFkB), este que funciona como um gatilho do processo inflamatório no osso.

No caso da suplementação de estrôncio é preciso considerar que se trata de um mineral ainda não reconhecido como biológico, ou seja, necessário ao metabolismo humano. Além disso o conteúdo médio do estrôncio no organismo é 350mg, o que nos faz refletir sobre doses que ofereçam 680mg/dia. Não sabemos ao certo as consequências, em longo prazo, das doses que vem sendo praticadas, correspondente por dia ao dobro de todo o estrôncio que temos no organismo – sabe-se que o estrôncio se fixa no osso e, quando em excesso, pode substituir o cálcio na liga proteica.

Segundo a EPA (Environmental Protection Agency – USA), as doses consideradas sem efeitos toxicológicos varia entre 1 e 2mg/kg de peso humano, pelo que deveríamos adotar esse nível de suplementação do estrôncio que é, sem dúvida, um agente comprovadamente osteogênico e anti-osteolítico.

CISSUS QUADRANGULARES:

Cissus quadrangularis é um capítulo à parte da nova terapêutica da osteoporose. Trata-se de um fitoterápico originário de regiões da África e Ásia que vem sendo utilizado há séculos na medicina local, como antinflamatório e analgésico.

Recentemente diversas pesquisas (65-69) estão comprovando cientificamente essas propriedades no tecido ósseo e cartilaginoso, o que fortalece a indicação do fitoterápico em processos degenerativos como artrite e artrose, além da osteoporose.

Na fisiopatologia da artrite os mecanismos inflamatórios evidenciados são provenientes especialmente da influência do fator inflamatório NFkB, este que pode ser estimulado por diversos agentes do metabolismo oxi-redutivo, os radicais livres do oxigênio e também por elementos originários do metabolismo do ácido araquidônico (prostaglandinas e leucotrienos). Metaloproteinases também são liberadas no processo inflamatório, causando ampla destruição de condrócitos e tecidos moles.

Cissus quadrangularis vem apresentando potencial antinflamatório considerável com especial afinidade pelo tecido cartilaginoso e medular, além de atuar decisivamente na osteogênese e conter a expansão dos osteoclastos.

Assim, esse conjunto de ações, indica o fitoterápico para o controle de doenças como artrite reumatóide, artrose, osteopenia e osteoporose.

Na figura ao lado, adaptada de Kanwar & cols (65), vemos o efeito antinflamatório de Cissus quadrangularis em condrócitos adicionados de IL-1B, um dos mais importantes agentes inflamatórios na artrite e artrose. O significativo aumento de viabilidade celular com a adição deste fitoterápico demonstra claramente seu efei-to benéfico. O aumento de células viáveis foi proporcional à concentração de Cissus.

C. quadrangularis significantemente induziu a regeneração das proteínas da cartilagem. Marcadores infla-matórios como IL-1B aumentaram os níveis de metaloproteinase MMP-3, porém com a adição de Cissus os níveis baixaram claramente, assim como MAPK (mitogen activated protein kinases). Evidentemente Cissus quadrangularis protegeu as células do processo inflamatório e de apoptose.

Cissus quadrangularis aumentou a expressão dos fatores anabólicos para a cartilagem enquanto inibiu o fator NFκB, impedindo a progressão da osteoartrose. A expressão genética de colágeno tipo II e AGRECAN, blocos para construção da cartilagem, aumentou significantemente com Cissus quadrangularis. SURVIVINA, um membro da família de inibidores da apoptose, também foi encontrada elevada com o tratamento por Cissus, favorecendo à proliferação de condrócitos e reparação dos tecidos moles inflamados.

As metaloproteinases MMP-1, MMP-3, MMP-9, MMP-12, MMP-13, MMP-14, e o fator necrótico DESINTEGRINA, todos foram reduzidos na presença do extrato de Cissus quadrangularis.