OSTEOPOROSE: UMA DOENÇA INFLAMATÓRIA.

A reunião do GRUPO DE ESTUDOS HELION PÓVOA na última quinta feira, 27/8, foi um grande sucesso de público, como lotação esgotada. Possivelmente teremos que ampliar a capacidade do salão no Hotel Copamar, o que nos deixa muito felizes por estarmos conseguindo germinar a semente deixada pelo nosso saudoso Professor Helion Póvoa.

O tema da reunião, OSTEOPOROSE: aspectos inflamatórios, foi apresentado por este que vos escreve, conforme resumo aqui abaixo. ATENÇÃO: próximas reuniões 24/9 e 29/10. Não percam!

 Osteoporose: aspectos inflamatórios.

O assustador crescimento de osteopenia e osteoporose na população mundial está levando os cientistas a buscar um entendimento mais profundo sobre a fisiopatologia e etiologia desta doença, considerando o prognóstico nem sempre favorável, que pode levar à incapacitação física precoce.

Conforme o saudoso Professor Helion Póvoa Filho, a incidência pandêmica desta patologia obriga a uma reflexão profunda sobre uma infinidade de fatores que podem estar relacionados (fig. 1).

Podemos dizer que, à excessão do Estresse Oxidativo, todos os fatores incluídos no diagrama de Póvoa ao lado, têm sido bem investigados.

Recentemente, entretanto, importantes pesquisas revelaram aspectos fundamentais para o entendimento da expansão da osteoporose.

Após décadas tentando explicar a doença por diversas teorias – baixa hormonal, déficit nutricional de vitamina “D” e cálcio, sedentarismo – pesquisas evidenciaram que a perda do equilíbrio entre os fatores antioxidantes endógenos e o ligante dos receptores ativadores do fator NFkB (RANKL) representa um aspecto imprescindível ao entedimento da propagação mundial da osteoporose. Nessas pesquisas foi descoberta uma proteína – OSTEOPROTEGERINA [OPG] – cujo papel na regulação dos osteoclastos parece ser decisivo. A ela cabe a missão de interceptar o RANKL, evitando que ligue aos receptores ativadores do NFkB e disparando, assim, o conjunto de ações pró-inflamatórias (liberação de citoquinas, fatores quimiotáxicos, leucotrienos) que ataca destrutivamente a matriz óssea. Nesse ataque desenfreado, a ação oesteogênica dos osteoblastos é suplantada cumulativamente pela reabsorção óssea nos osteoclastos, contribuindo para a rarefação óssea, osteopenia e, finalmente, osteoporose.

OPG x RANKL:

RANKL ativa NFkB e, por sucessivos mecanismos, estimula a diferenciação de osteoclastos. Osteoprotegerina, por sua vez, impede a ligação de RANKL nos receptores RANK, protegendo o osso da desmineralização. Pode-se dizer que todas as pequisas que abordam o componente inflamatório da osteoporose consideram este antagonismo biológico como um divisor de águas, que define o momento em que se perde a homeostase no metabolismo do osso, levando ao catabolismo e osteopenia. A ligação de RANKL no receptores RANK promove imediatamente uma sequência de ações inflamatórias que ativam a diferenciação de osteoclastos (osteoclastogênese), que, neste nível, somente pode ser impedida pela liberação da OPG produzida nos osteoblastos. É uma proteína pertencente à família das glicoproteínas, codificada pelo gene TNFRSF11B, composta por 401 aminoácidos. Curiosamente, a produção de OPG é estimulada por hormônios estrogênicos e pelo estrôncio, um elemento mineral cuja necessidade biológica ainda não foi definida. Sabemos, entretanto, que esse elemento – estrôncio – está presente no corpo humano em quantidades superiores aos próprios oligelementos (cobre, manganês, cromo, selênio, molibdênio) todos considerados essenciais ao metabolismo humano. A quantidade média de estrôncio no organismo é de 350mg, cabendo avaliar a dosagem adequada por kilograma de peso corporal a fim de evitar substituição de cálcio por estrôncio na matriz óssea. Conforme a EPA (Environmental Protection Agency), a dosagem de estrôncio para suplementação humana que não oferece qualquer risco de acúmulo é de 1mg/kg de peso, podendo chegar a 2mg/kg no caso de osteoporose avançada.

ESTRESSE OXIDATIVO:

O acúmulo de espécies reativas do oxigênio (ROS) figura na atualidade como um dos fatores etiológicos mais importantes na destruição da matriz óssea e na consequente osteoporose [1].

Estudos sobre o papel do radical hidroxila (HO•) na deterioração do tecido ósseo chamam a atenção para as enzimas catalase, glutathione peroxidase e peroxiredoxinas, responsáveis pela metabolização do peróxido de hidrogênio (H₂O₂). Estas enzimas transformam o H₂O₂ em água, evitando o acúmulo de hidroxila e já foi demonstrado que o excesso de H₂O₂ é nocivo à homeostase celular. Pesquisa recente mostra que a primeira enzima a falhar no sistema antioxidante endógeno é a CATALASE, levando à involução precoce do timo e envelhecimento [2].

Recente pesquisa detectou o perigo que representa a deficiência de catalase com o avanço da idade, levando à aceleração da atrofia do timo, comprometendo a eficiência do sistema imunológico. No osso o equilíbrio entre RANKL x OSTEOPROTEGERINA é comprometido na mulher pela menopausa, com a diminuição dos níveis de estrogênios. Estes hormônios, além de atuarem como antioxidantes, são estimulantes dos genes que promovem a síntese de osteoprotegerina.

Como é muito importante o equilíbrio RANKL x OSTEOPROTEGERINA, outros mecanismos externos contribuem significativamente para mantê-lo em homeostase: os ANTIOXIDANTES da dieta. A ingestão e a suplementação de CAROTENÓIDES, FLAVONÓIDES, VITAMINAS e MINERAIS são de suma importância para revertermos esse quadro crescente da expansão de hiperatividade dos osteoclastos, cuja consequência é a osteopenia e osteoporose.

CAROTENÓIDES:

Nesta classe de nutrientes destacam-se LICOPENO e BETACAROTENO na prevenção e tratamento da osteoporose.

LICOPENO: os estudos publicados [3-6] deixam evidências de que este carotenóide exerce importante ação na recomposição óssea. Independente de sua ação antioxidante, licopeno demonstrou um mecanismo específico sobre os osteoclastos, inibindo a reabsorção e desmineralização óssea. Embora vários estudos conclusivos tenham sido feitos em cobaias animais, uma pesquisa interessante foi realizada por Mackinnon [6] e sua equipe, em Toronto (Canadá), submetendo mulheres voluntárias a uma dieta sem licopeno durante 1 mês (23 voluntárias). Foram medidos no período os marcadores de estresse oxidativo (TBARs, SOD, CAT, GPx) e da reabsorção óssea  (NTx – N-telopeptídeo do colágeno I). Após o período de teste os autores verificaram que CAT e SOD diminuíram acentuadamente, com GPx ligeiramente aumentada, dados que refletem um aumento do radical livre HO• pela queda de CAT, obrigando a um resposta da GPX. A diminuição da SOD leva, obrigatoriamente, ao aumento do H₂O₂, gerador de HO•.

Na figura ao lado vemos a sequência de formação das ROS:  formação do anion superóxido (O₂^-), passível de neutralização parcial pela enzima superóxido dismutase (SOD). Entretanto, ha-vendo excesso de O₂^-, haverá maior exigência de catalase. Isso pode acarretar em deficiência momentânea de CAT, levando ao acúmulo de H₂O₂ , matéria prima para a formação da ROS mais agressiva: HO• (estudos recen-tes provaram que O₂^- não é suficientemente reativo para promover peroxidação lipídica nem para romper a homeostase no tecido ósseo.

Daí a importância das enzimas das famílias glutathione peroxidase (GPx) e peroxiredoxinas (Prx). São elas alternativas vitais para a neutralização do radical H₂O₂, levando-o, de forma semelhante à CAT, ao desdobramento em H₂O. Assim a produção de HO• pode ser mantida em níveis aceitáveis, fisiopatologicamente falando. 

Na figura Ao lado vemos a reação de neutralização do peróxido de hidrogênio pela enzima GPx, com o fornecimentos de dois átomos de hidrogênio (2H+) pelo substrato e antioxidante L-glutathione. Tal a importância desse sistema alternativo antioxidante que o nível do L-glutathione na célula é considerado um dos marcadores vitais de viabilidade celular. Em se tratando de um tripeptídeo tão importante (L-Glutamato + L-Cisteína + L-Glicina) sintetizado nas células, os estudos sobre a sua biossíntese e dos seus precursores foi abordado intensamente, quando descobrimos que L-Cisteína é componente limitante de sua formação, assim como a enzima Glutamina-Cisteína Ligase, no primeiro passo da junção dos aminoácidos (Glutamina + Cisteína). O uso recente de N-Acetil Cisteína nas patologias respiratórias visa o aumento dos níveis de L-Glutahtione  no aparelho respiratório, onde exerce marcante função na redução das ROS e da consequente resposta imune com intensa produção de muco.

BETACAROTENO:

Este carotenóide foi um dos mais estudados do ponto de vista médico, face à sua importante atuação como antioxidante no metabolismo do olho e como precursor da vitamina A. Algumas pesquisas sobre a densidade mineral do osso incluíram a avaliação de suplementação com betacaroteno e mostraram resultados surpreendentes. Na prestigiosa revista científica “Bone” foi publicada a pesquisa de Chen e cols [7] em 2015 que incluiu 2101 mulheres e 1053 homens sob avaliação nutricional em relação à ingesta de b-caroteno. Ficou evidente para os autores que os indivíduos que informaram maiores índices de ingestão de betacaroteno apresentavam maior índice de BMI (bone mineral index).

Zhaoli Dai e cols [8] publicaram sua pesquisa sobre a ingestão de carotenóides e o índice de massa óssea em 2014, com resultados irrefutáveis sobre o benefício da ingestão desses nutrientes para os pacientes com risco de fratura de bacia. A conclusão foi de que os pacientes que ingeriram os maiores índices de carotenóides [>4577mg/1000kcal] apresentaram menor índice de fraturas.

O estudo de Tadaishi e cols [9] abordou a associação de isoflavanos com b-caroteno na inibição da osteoclastogênese, obtendo êxito principalmente na associação com genisteína e equol (este um metabólito comum nas isoflavonas).

FLAVONÓIDES e POLIFENÓIS:

Nesta classe de nutrientes destacam-se QUERCETINA, KAEMPFEROL, FISETINA e LUTEOLINA na prevenção e tratamento da osteoporose.

QUERCETINA:

Flavonóide bastante conhecido pelos estudos médicos realizados, caracteriza-se por sua marcante ação antinflamatória e antihistamínica, tendo ficado conhecido por atuar estabiizando a membrana dos mastócitos e regular a liberação de histamina proveniente dessa células.

Um aspecto relevante na ação de quercetina é sua capacidade de estimular osteogênese pela ativação de genes pertinentes, como Osx, Runx2, BMP-2, Col-1, OPN, OCN. São genes envolvidos desde o transporte de cálcio para os ossos, a proliferação de osteoblastos e a modulação dos osteoclastos. Vários estudos demonstraram essas propriedades da quercetina [10-12]. Braun & cols mostraram ser a quercetina capaz de ativar enzimas antioxidantes – HO-1 e SOD-1 – em osteoblastos humanos  [13]. A literatura relacionada com as propriedades osteogênicas da quercetina é bastante significativa, da qual relacionamos em nossa bibliografia os artigos mais pertinentes [10-17].

KAEMPFEROL:

Começou a ser estudado mais recentemente, mesmo assim já produziu um volume considerável de literatura médica relevante nas áreas de câncer, lipólise e osteogênese. Alguns mecanismos osteogênicos do kaempferol são originais, como a descoberta do fator estimulador dos osteoblastos (OGF: osteoblast growth factor). Em sua pesquisa Long & cols [18] demonstraram que este flavonóide promoveu proliferação de osteoblastos MC3T3-E1 derivados de células renais. Os autores concluíram que existe um mecanismo renal de interferência e regulação na função de osteoblastos, bem como em sua proliferação.

Diversas pesquisas com kaempferol [18-21]  mostram a eficácia de kaempferol na promoção da homeostase óssea, através da modulação de NFATc-1 (nuclear factor of activated T cells c1). Este fator é preponderante na ativação das enzimas digestoras da proteína óssea e desmineralização nos osteoclastos, ao inibí-lo o kaempferol atua como anti-osteolítico. Aliás, outro flavonóide – FISETINA – também exerce essa atividade, como vemos na figura ao lado. Inibição da IL- 1b é importante ação de KAEMPFEROL na preservação do osso, assim como a ativação da SIALOPROTEÍNA [22].

FISETINA:

Este flavonóide é pouco difundido nos alimentos, porém é encontra-do no louro (L. nobilis) em quantidades significativas. Fisetina é considerada hoje um dos mais imp ortantes agentes anticancerígenos, visto que inibe várias modalidades de metástases, especialmente a ação das metaloproteinases que permitem a invasão de novos órgãos pelas células cancerígenas. Mas, além dessa relevante propriedade médica, fisetina apresenta marcante ação osteogênica e anti-osteolítica. Ela exerce profunda inibição sobre RANKL, com já vimos anteriormente, um gatilho mais importante para o início da diferenciação e ativação dos osteoclastos. Muitas publicações dão esse relato [23-26], mostrando a perfeita indicação deste bioflavonóide como agente de proteção ao tecido ósseo. Uma outra publicação que chamou bastante atenção, de 2014, foi a pesquisa de Leotoing & cols [27] que descobriu a ação de fisetina sobre o gene controlador da proteína estimuladora do osteoblasto – OSTEOCALCINA – através do fator Runx2. Assim, fisetina é ao mesmo tempo osteogênica e anti-osteoclastogênica.

APIGENINA:

Outro flavonóide que se encontra em efervescente conjunto de pesquisas devido às suas surpreendentes ações – anticancerígeno, regulador do estresse oxidativo no retículo endotelial, osteogênico. Em d ois estudos [28-29] foram evidenciados efeitos otimizadores de apigenina e seu glicosídeo xilopiranosídeo sobre osteopontina, Runx2 e fosfatase alcalina, demonstrando esse conjunto de fatores uma extraordinária atividade osteogênica. A disponibilidade de apigenina pura não está confirmada no momento aqui no Brasil, mas a sua principal fonte entre os alimentos é a salsinha (Petroselinum crispum), entretanto, na camomila (M. chamomilla) é que encontramos o maior teor deste flavonóide, especialmente nas flores. 

Extatos de boa qualidade e padronizados pelo glicosídeo apigenina 7-O-glicosídeo podem ser encontrados no mercado brasileiro em teores de 1%, em média [30].O flavonóide LUTEOLIN mostrou interessante capacidade de reverter a toxicidade de H₂O₂ em osteoblastos cultivados [31]. Em outra pesquisa [32] ficou demonstrado a propriedade osteogênica de mineralização nos osteoblastos tratados com luteolin. Mais pesquisas confirmam a ação antinflamatória de luteolin, suprimindo TNF-a e p38, proteinas pro-inflamatórias [33]. Entre várias pesquisas sobre a ação antinflamatória, Sung & cols demonstraram que LUTEOLIN antagoniza o fator NFkB e ainda estimula a enzima antioxidante heme-oxigenase 1 [34].

Com a descoberta de que o acúmulo de peróxido de hidrogênio (H₂O₂) é nocivo às células do sistema imune e também à membrana celular lipoproteica e à composição proteica da matriz óssea, vários pesquisadores têm se didicado à busca de antioxidantes que possam compensar a eventual falta de catalase, precocemente diminuída no metabolismo humano.

LUTEOLIN:

Com a descoberta de que o acúmulo de peróxido de hidrogênio (H₂O₂) é nocivo às células do sistema imune e também à membrana celular lipoproteica e à composição proteica da matriz óssea, vários pesquisadores têm se didicado à busca de antioxidantes que possam compensar a eventual falta de catalase, precocemente diminuída no metabolismo humano.

O flavonóide LUTEOLIN mostrou interessante capacidade de reverter a toxicidade de H₂O₂ em osteoblastos cultivados [31]. Em outra pesquisa [32] ficou demonstrado a propriedade osteogênica de mineralização nos osteoblastos tratados com luteolin. Mais pesquisas confirmam a ação antinflamatória de luteolin, suprimindo TNF-a e p38, proteinas pro-inflamatórias [33]. Entre várias pesquisas sobre a ação antinflamatória, Sung & cols demonstraram que LUTEOLIN antagoniza o fator NFkB e ainda estimula a enzima antioxidante heme-oxigenase 1 [34].

CURCULIGOSIDE:

Trata-se de um polifenol contido no fitoterápico ayurvedico Curculigo orchioides. Pesquisas com curculigoside comprovam sua potente ação antioxidante no seio da matriz óssea e a capacidade de diminuir a expressão dos osteoclastos. Nestas pesquisas [35-40] ficou evidente a ação estimulante de CURCULIGOSIDE na diferenciação de osteoblastos na medula óssea, mesmo em ratas ovarioctomizadas.

Entretanto, um dos aspectos mais interessantes nestes estudos foi a descoberta [38] de que CURCULIGOSIDE contém a expansão de H₂O₂ nos osteoblastos, minimizando, assim, a liberação de radical hidroxila e a consequente degeneração da matriz óssea. CURCULIGOSIDE é, de fato, um antioxidante poderoso e dotado de rara capacidade de solubilização nas proteínas e lipoproteínas, atingindo os tecidos alvo com mais eficiência, o que vem se comprovando repetidamente e especialmente contra o aumento dos níveis de H₂O_2.

ISOFLAVONAS:

São flavonóides presentes na soja que exibem fraca atividade hormonal estrogênica e marcante ação antioxidante. O produto mais ativo é o metabólito equol [52], obtido após passagem hepática das isoflavonas.  Os estudos efetuados em países orientais, principalmente o Japão, comprovaram a ação osteoprotetora /osteogênica das isoflavonas. Atualmente, pesquisadores [50-53] ratifi-cam os efeitos benéficos das isoflavonas para o tecido ósseo, mostrando efeito surpreendente sobre a homeostase óssea: o aumento da oferta de OSTEOPROTEGERINA nos osteoclastos, regulando a atividade reabsortiva [50].

Interessante é considerar, entretanto, o que alguns cientistas vêm relatando sobre os efeitos das isoflavonas no ocidente, que nem sempre reproduzem os resultados obtidos em mulheres orientais. Segundo essas pesquisas a biotransformação das isoflavonas e a oferta dos metabólitos mais ativos, entre eles o equol, depende da flora intestinal, bastante diferente entre essas populações. Algumas destas bactérias estão sendo denominadas equol-produtoras e começam a ser identificadas: Eubacterium limosum, Eggerthella sinensis, Eggerthella hongkongensis são as primeiras descobertas – algumas cepas de Clostridium parecem igualmente transformar isoflavonas em equol. Segundo Rafii [54] a população ocidental aproveita cerca de 20 a 30% das isoflavonas ingeridas, contra 50 a 60% das orientais. Portanto, a eficiência da suplementação com isoflavonas é superior nas populações onde tais bactérias são residentes, merecendo ajuste na dosagem tradicionalmente consagrada nos países orientais (entre 50 e 100mg/dia). O fator de correção biológica para as ocidentais poderia ser 2, perfazendo doses diárias entre 100 e 200mg.

VITAMINAS e MINERAIS:

TOCOTRIENÓIS:

·        Muhammad & cols: avaliaram em animais a evidência de estresse oxidativo e acentuada perda óssea. Foi proposto o uso de antioxidantes para prevenir e reverter a osteoporose pós-menopáusica, utilizando como pesquisa um modelo animal. A suplementação com tocotrienóis reduziu os níveis IL-1 e IL-6, além de osteocalcina. Na conclusão, os autores descrevem que os tocotrienóis preveniram a perda óssea reduzindo o intenso “turn-over” associado com a deficiência estrogênica [42].

·        Abdul-Majeed, Mohamed & Soelaimain exploraram os efeitos osteogênicos das estatinas, combinando com os tocotrienóis, quando se obteve efeitos sinérgicos na recuperação da massa óssea [43].

·        Ahmad, Khalid, Luke, Ima & Nirwana concluíram que os tocotrienóis do óleo de palma restauraram o metabolismo ósseo de forma mais eficiente do que o tocoferol, reduzindo os marcadores inflamatórios como IL-1 e IL-6 [44].

Outras publicações relevantes confirmam a indicação dos tocotrienóis no tratamento e prevenção da inflamação da matriz óssea, com comprovada melhoria na degeneração e reabsorção [45-48]. O conceito do “Complexo E” está sendo, gradativamente, consolidado à medida em que as propriedades médicas dos TOCOTRIENÓIS vão se ampliando com as pesquisas.

Tocotrienóis (a, b, d, g) são encontrados juntos com os tocoferóis em fontes naturais (óleo de palma, cevada). Os tocoferóis e tocotrienóis se completam na atividade antioxidante – os tocotrienóis, ao serem estudados, mostraram propriedades médicas mais importantes do que os análogos tocoferóis. Juntos, tocoferóis + tocotrienóis constituem o COMPLEXO “E”, a verdadeira e completa vitamina E  (49).

VITAMINA MK7:

Entre todas as formas da vitamina K2, a MK7 é a mais eficiente na estimulação óssea. Entretanto, é a forma mais carente na alimentação, recomendando com frequência a suplementação nutricional. Existem duas formas de vitamina K – K1 e K2. Ambas exercem papéis importantes no organismo, sendo que K1 atua predominante-mente na coagulação e K2 também no osso e sistema cardiovascular. A vitamina MK7 possui uma meia vida biológica maior, entretanto a diferença de atuação deve-se às diferenças na cadeia carbônica lateral (figura 7).

VITAMINA D3:

DEFICIÊNCIA DA VITAMINA D: muito tem se discutido em relação aos níveis de vitamina D na população [56], com a publicação de muitos estudos mostrando níveis abaixo do ideal nas medidas plasmáticas. Alguns cientistas já propuseram aumento no limite de RDA para a vitamina D, hoje 400ui/dia. A prática de suplementação com 1000ui/dia está sendo disseminada após os estudos onde a estatística mostrou um elevado número de indivíduos com baixos níveis plasmáticos de vitamina D (<20ng 100ng="" 30="" 40="" 60ng="" a="" assunto="" canad="" certa="" como="" considerado="" controv="" e="" em="" enquanto="" entre="" estudo="" eua="" h="" i="" ideal="" mais="" momento="" n="" neste="" no="" o="" os="" outros="" pa="" pertence="" publicado="" recente="" recomendados="" rsia="" s="" ses="" sobre="" veis="">Alkerwi & cols,

cujos resultados mostraram apenas 17% de amostras com níveis considerados ideais na população de Luxemburgo, pelos autores (> 75nmol/L = 30ng/L). Neste estudo 55% dos voluntários apresentaram níveis inaceitáveis de vitamina D (< 19ng/L) – foram examinados 1432 voluntários [55]. A importância desta vitamina para a absorção do cálcio está mais do que confirmada. Atuando como um hormônio, o calcitriol (forma mais ativa) estimula os enterócitos a liberarem uma proteína carreadora do cálcio – calcium binding protein (calbindin). Somente quando ligado à ela o cálcio consegue sair da luz intestinal e atingir a circulação, atravessando o epitélio intestinal.  Na verdade o transporte do cálcio através da membrana dos enterócitos é um mecanismo complexo que não envolve só a calbindin. Outras proteínas modu-lam os canais TRPV6 (fig. 8), que permitem a entrada de cálcio na célula para ali ser conectado à sua transportadora: calmodulin, Rab11a, S100A10, anexin 2. Essa modulação ocorre em função da disponibilidade de cálcio no intestino, havendo, inclusive, a possibilidade de passagem para-celular do cálcio quando os níveis da dieta são muito baixos – nesse caso controladores da distância entre os enterócitos (cadherin 17 / aquaporin 8) permitem ligeiro aumento nas junções intercelulares permitindo, sob controle da vitamina D, a passagem do cálcio para a circulação.

CÁLCIO:

Por várias décadas a suplementação com cálcio foi considerada a medida mais importante e imediata para tratamento ou prevenção da osteoporose. Embora ainda permaneça útil, essa abordagem mudou bastante após os avanços sobre esse tema. Hoje sabemos que o fator mais complicador com relação ao cálcio não é propriamente sua ingestão, mas sim a sua condição absortiva. Como já vimos na figura 8 são tantos fatores proteicos e hormonais envolvidos na absorção do cálcio, que não podemos nos restringir a analisar somente a sua deficiência na dieta, que aliás também é descrita em muitos estudos antropométricos. Embora os dados no Brasil sejam esparsos, os trabalhos de Cozzolino e cols (fig. acima) mostram que entre nós, também, encontramos dietas com insuficiência diária de cálcio, considerando a RDA de 1200mg/dia.

ESTRÔNCIO:

O primeiro relato de efeitos positivos do estrôncio sobre a osteoporose foi feito por Mccaslin & Janes [57], em 1959. No trabalho, os autores relataram que 84% dos pacientes tratados com 1,7g do elemento experimentaram melhora durante a pesquisa [57-63]. Em 1961 Storey [58] publicou o primeiro estudo consistente sobre os efeitos do elemento sobre o osso – o autor publicou diversos trabalhos de investigação sobre estrôncio [59-60]. Storey  avaliou, também, outros elementos e possíveis interferências na fixação do cálcio e foi um dos primeiros a relatar a influência negativa do excesso de fósforo neste aspecto [61].

Porém, foi Skoryna [63] o primeiro a registrar a afinidade do  elemento pelo tecido ósseo. O autor relatou melhorias nos pacientes tratados com 274 a 1750mg por dia de estrôncio, nas formas gluconato e carbonato.

Ratificando as primeiras suposições de que o estrôncio promovia crescimento ósseo Marie, Garba & cols [64] avaliaram a administração desse elemento na forma de SrCl2. Os autores observaram que doses de 0,19% na dieta de estrôncio em ratos promoveram até 10% de aumento no volume trabecular, sem efeitos tóxicos. Os autores sugeriram que o mecanismo de ação não seria por aumento do calcitriol ou interferência com o PTH. Hoje há fortes indícios de que o mecanismo de ação do estrôncio no osso seja através da estimulação da OSTEOPROTEGERINA, um antagonista do RANKL (ligante do receptor ativados do NFkB), este que funciona como um gatilho do processo inflamatório no osso.

No caso da suplementação de estrôncio é preciso considerar que se trata de um mineral ainda não reconhecido como biológico, ou seja, necessário ao metabolismo humano. Além disso o conteúdo médio do estrôncio no organismo é 350mg, o que nos faz refletir sobre doses que ofereçam 680mg/dia. Não sabemos ao certo as consequências, em longo prazo, das doses que vem sendo praticadas, correspondente por dia ao dobro de todo o estrôncio que temos no organismo – sabe-se que o estrôncio se fixa no osso e, quando em excesso, pode substituir o cálcio na liga proteica.

Segundo a EPA (Environmental Protection Agency – USA), as doses consideradas sem efeitos toxicológicos varia entre 1 e 2mg/kg de peso humano, pelo que deveríamos adotar esse nível de suplementação do estrôncio que é, sem dúvida, um agente comprovadamente osteogênico e anti-osteolítico.

CISSUS QUADRANGULARES:

Cissus quadrangularis é um capítulo à parte da nova terapêutica da osteoporose. Trata-se de um fitoterápico originário de regiões da África e Ásia que vem sendo utilizado há séculos na medicina local, como antinflamatório e analgésico.

Recentemente diversas pesquisas (65-69) estão comprovando cientificamente essas propriedades no tecido ósseo e cartilaginoso, o que fortalece a indicação do fitoterápico em processos degenerativos como artrite e artrose, além da osteoporose.

Na fisiopatologia da artrite os mecanismos inflamatórios evidenciados são provenientes especialmente da influência do fator inflamatório NFkB, este que pode ser estimulado por diversos agentes do metabolismo oxi-redutivo, os radicais livres do oxigênio e também por elementos originários do metabolismo do ácido araquidônico (prostaglandinas e leucotrienos). Metaloproteinases também são liberadas no processo inflamatório, causando ampla destruição de condrócitos e tecidos moles.

Cissus quadrangularis vem apresentando potencial antinflamatório considerável com especial afinidade pelo tecido cartilaginoso e medular, além de atuar decisivamente na osteogênese e conter a expansão dos osteoclastos.

Assim, esse conjunto de ações, indica o fitoterápico para o controle de doenças como artrite reumatóide, artrose, osteopenia e osteoporose.

Na figura ao lado, adaptada de Kanwar & cols (65), vemos o efeito antinflamatório de Cissus quadrangularis em condrócitos adicionados de IL-1B, um dos mais importantes agentes inflamatórios na artrite e artrose. O significativo aumento de viabilidade celular com a adição deste fitoterápico demonstra claramente seu efei-to benéfico. O aumento de células viáveis foi proporcional à concentração de Cissus.

C. quadrangularis significantemente induziu a regeneração das proteínas da cartilagem. Marcadores infla-matórios como IL-1B aumentaram os níveis de metaloproteinase MMP-3, porém com a adição de Cissus os níveis baixaram claramente, assim como MAPK (mitogen activated protein kinases). Evidentemente Cissus quadrangularis protegeu as células do processo inflamatório e de apoptose.

Cissus quadrangularis aumentou a expressão dos fatores anabólicos para a cartilagem enquanto inibiu o fator NFκB, impedindo a progressão da osteoartrose. A expressão genética de colágeno tipo II e AGRECAN, blocos para construção da cartilagem, aumentou significantemente com Cissus quadrangularis. SURVIVINA, um membro da família de inibidores da apoptose, também foi encontrada elevada com o tratamento por Cissus, favorecendo à proliferação de condrócitos e reparação dos tecidos moles inflamados.

As metaloproteinases MMP-1, MMP-3, MMP-9, MMP-12, MMP-13, MMP-14, e o fator necrótico DESINTEGRINA, todos foram reduzidos na presença do extrato de Cissus quadrangularis.